A mammalian autophagosome maturation mechanism mediated by TECPR1 and the Atg12-Atg5 conjugate.
A mammalian autophagosome maturation mechanism mediated by TECPR1 and the Atg12-Atg5 conjugate.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2011.12.036
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发表时间：
2012-03-09
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Zhong, Qing
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Dandan;Fan, Weiliang;Lu, Yiting;Ding, Xiaojun;Chen, She;Zhong, Qing
自噬是真核生物中一种重要的分解代谢途径，与人类多种疾病有关。在自噬中，携带细胞货物的自噬体与溶酶体融合以进行降解。然而，自噬体成熟的分子机制在很大程度上是未知的。在这里，我们报告TECPR 1结合到Atg 12-Atg 5共轭物和磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns（3）P），以促进自噬体-溶酶体融合。TECPR 1和Atg 16与Atg 12-Atg 5缀合物形成互斥复合物; TECPR 1在与Atg 12-Atg 5缀合物结合后结合PtdIn（3）P。引人注目的是，TECPR 1定位于并招募Atg 5到自体溶酶体膜。因此，TECPR 1的消除导致自噬体的积累并阻断LC 3-II和p62的自噬降解。最后，由GFP-mRFP-LC 3标记的自噬体成熟在TECPR 1缺陷细胞中是缺陷的。因此，我们认为TECPR 1、Atg 12-Atg 5和PtdIns（3）P之间的协同相互作用提供了自噬体和溶酶体之间的融合特异性，并且该复合物的组装启动了自噬体成熟过程。
Autophagy is a major catabolic pathway in eukaryotes associated with a broad spectrum of human diseases. In autophagy, autophagosomes carrying cellular cargoes fuse with lysosomes for degradation. However, the molecular mechanism underlying autophagosome maturation is largely unknown. Here we report that TECPR1 binds to the Atg12-Atg5 conjugate and phosphatidylinositol 3-phosphate (PtdIns(3)P) to promote autophagosome-lysosome fusion. TECPR1 and Atg16 form mutually exclusive complexes with the Atg12-Atg5 conjugate; and TECPR1 binds PtdIns(3)P upon association with the Atg12-Atg5 conjugate. Strikingly, TECPR1 localizes to and recruits Atg5 to autolysosome membrane. Consequently, elimination of TECPR1 leads to accumulation of autophagosomes and blocks autophagic degradation of LC3-II and p62. Finally, autophagosome maturation marked by GFP-mRFP-LC3 is defective in TECPR1 deficient cells. Thus, we propose that the concerted interactions among TECPR1, Atg12-Atg5 and PtdIns(3)P provide the fusion specificity between autophagosomes and lysosomes and that the assembly of this complex initiates the autophagosome maturation process.
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