Genetic resistance to JAK2 enzymatic inhibitors is overcome by HSP90 inhibition.
Genetic resistance to JAK2 enzymatic inhibitors is overcome by HSP90 inhibition.
复制标题
DOI：
10.1084/jem.20111694
复制
发表时间：
2012-02-13
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Weinstock DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Weigert O;Lane AA;Bird L;Kopp N;Chapuy B;van Bodegom D;Toms AV;Marubayashi S;Christie AL;McKeown M;Paranal RM;Bradner JE;Yoda A;Gaul C;Vangrevelinghe E;Romanet V;Murakami M;Tiedt R;Ebel N;Evrot E;De Pover A;Régnier CH;Erdmann D;Hofmann F;Eck MJ;Sallan SE;Levine RL;Kung AL;Baffert F;Radimerski T;Weinstock DM
在B细胞急性淋巴细胞白血病中抑制Hsp90可克服对JAK2抑制剂的耐药性。
Janus激酶2（JAK2）的酶抑制剂正处于临床研发阶段，用于治疗骨髓增殖性肿瘤（MPNs）、伴有细胞因子受体亚基细胞因子受体样因子2（CRLF2）重排的B细胞急性淋巴细胞白血病（B - ALL）以及其他具有组成性JAK2信号通路的肿瘤。在本研究中，我们在JAK2激酶结构域内鉴定出G935R、Y931C和E864K突变，这些突变使细胞对一系列JAK抑制剂产生耐药性，无论它们是与JAK2 V617F（在MPNs中观察到）还是JAK2 R683G（在B - ALL中观察到）顺式存在。G935R、Y931C和E864K不会降低依赖JAK2的细胞对热休克蛋白90（HSP90）抑制剂的敏感性，HSP90抑制剂可促进野生型和突变型JAK2的降解。HSP90抑制剂对CRLF2重排的B - ALL细胞的效力强100 - 1000倍，这与JAK2的降解以及对JAK2/STAT5、MAP激酶和AKT信号通路更广泛的阻断相关。此外，HSP90抑制剂AUY922比酶促JAK2抑制剂更能延长移植了原发性人类CRLF2重排B - ALL的小鼠的生存期。因此，HSP90是JAK2驱动的癌症（包括对JAK酶抑制剂具有遗传耐药性的癌症）中一个有前景的治疗靶点。
Hsp90 inhibition in B cell acute lymphoblastic leukemia overcomes resistance to JAK2 inhibitors. Enzymatic inhibitors of Janus kinase 2 (JAK2) are in clinical development for the treatment of myeloproliferative neoplasms (MPNs), B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) with rearrangements of the cytokine receptor subunit cytokine receptor–like factor 2 (CRLF2), and other tumors with constitutive JAK2 signaling. In this study, we identify G935R, Y931C, and E864K mutations within the JAK2 kinase domain that confer resistance across a panel of JAK inhibitors, whether present in cis with JAK2 V617F (observed in MPNs) or JAK2 R683G (observed in B-ALL). G935R, Y931C, and E864K do not reduce the sensitivity of JAK2-dependent cells to inhibitors of heat shock protein 90 (HSP90), which promote the degradation of both wild-type and mutant JAK2. HSP90 inhibitors were 100–1,000-fold more potent against CRLF2-rearranged B-ALL cells, which correlated with JAK2 degradation and more extensive blockade of JAK2/STAT5, MAP kinase, and AKT signaling. In addition, the HSP90 inhibitor AUY922 prolonged survival of mice xenografted with primary human CRLF2-rearranged B-ALL further than an enzymatic JAK2 inhibitor. Thus, HSP90 is a promising therapeutic target in JAK2-driven cancers, including those with genetic resistance to JAK enzymatic inhibitors.
登录
查看更多内容
影响因子：
20.3
作者：
Levy, Dana S.;Kahana, Jason A.;Kumar, Rakesh
通讯作者：
Kumar, Rakesh
NVP-AUY922：一种小分子 HSP90 抑制剂，在临床前乳腺癌模型中具有有效的抗肿瘤活性。
DOI：
10.1186/bcr1996
发表时间：
2008
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Jensen MR;Schoepfer J;Radimerski T;Massey A;Guy CT;Brueggen J;Quadt C;Buckler A;Cozens R;Drysdale MJ;Garcia-Echeverria C;Chène P
通讯作者：
Chène P
影响因子：
64.5
作者：
Azam, M;Latek, RR;Daley, GQ
通讯作者：
Daley, GQ
影响因子：
15.9
作者：
Marubayashi, Sachie;Koppikar, Priya;Levine, Ross L.
通讯作者：
Levine, Ross L.
影响因子：
20.3
作者：
Green, Michael R.;Monti, Stefano;Shipp, Margaret A.
通讯作者：
Shipp, Margaret A.