BCR-ABL1 kinase inhibits uracil DNA glycosylase UNG2 to enhance oxidative DNA damage and stimulate genomic instability.
BCR-ABL1 kinase inhibits uracil DNA glycosylase UNG2 to enhance oxidative DNA damage and stimulate genomic instability.
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DOI：
10.1038/leu.2012.294
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发表时间：
2013-03
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Skorski, T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Slupianek, A.;Falinski, R.;Znojek, P.;Stoklosa, T.;Flis, S.;Doneddu, V.;Pytel, D.;Synowiec, E.;Blasiak, J.;Bellacosa, A.;Skorski, T.
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)使CML-CP的治疗发生了革命性的变化。不幸的是，25%的TKI初治患者和50%-90%的TKI反应患者携带有表达TKI耐药BCR-ABL1激酶突变的CML克隆。我们报道了CML-CP白血病干细胞和祖细胞群体积累了大量的活性氧(ROS)，这可能导致基因组DNA中尿嘧啶衍生物的积累。对这些损伤的不忠诚和/或无效修复会导致BCR-ABL1激酶中对TKI耐药的点突变。利用一系列特异性底物和抑制剂/阻断抗体，我们发现在BCR-ABL1转化的细胞系和CD34+CML细胞中，尿嘧啶-DNA糖基化酶UNG2被抑制。这种抑制作用并不伴随着下调UNG2的核表达和/或染色质结合。这种效应是BCR-ABL1激酶特异性的，因为其他几种融合酪氨酸激酶不会降低UNG2的活性。利用UNG2特异性抑制剂UGI，我们发现UNG2活性的降低增加了改良彗星试验检测到的基因组DNA中尿嘧啶衍生物的数量，并促进了报告基因Na+/K+ATPase对哇巴因抗性的点突变的积累。总之，我们推测BCR-ABL1激酶介导的对UNG2的抑制有助于导致TKI耐药导致疾病复发的点突变的积累，也可能是促进CML恶性进展的其他点突变的积累。
Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) revolutionized the treatment of CML-CP. Unfortunately, 25% of TKI-naive patients and 50–90% of TKI-responding patients carry CML clones expressing TKI resistant BCR-ABL1 kinase mutants. We reported that CML-CP leukemia stem and progenitor cell populations accumulate high amounts of reactive oxygen species (ROS), which may result in accumulation of uracil derivatives in genomic DNA. Unfaithful and/or inefficient repair of these lesions generates TKI resistant point mutations in BCR-ABL1 kinase. Using an array of specific substrates and inhibitors/blocking antibodies we found that uracil-DNA glycosylase UNG2 were inhibited in BCR-ABL1 –transformed cell lines and CD34+ CML cells. The inhibitory effect was not accompanied by downregulation of nuclear expression and/or chromatin association of UNG2. The effect was BCR-ABL1 kinase-specific because several other fusion tyrosine kinases did not reduce UNG2 activity. Using UNG2-specific inhibitor UGI we found that reduction of UNG2 activity increased the number of uracil derivatives in genomic DNA detected by modified comet assay and facilitated accumulation of ouabain-resistant point mutations in reporter gene Na+/K+ATPase. In conclusion, we postulate that BCR-ABL1 kinase-mediated inhibition of UNG2 contributes to accumulation of point mutations responsible for TKI-resistance causing the disease relapse, and perhaps also other point mutations facilitating malignant progression of CML.
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DOI：
10.1016/s1383-5718(02)00289-9
发表时间：
2003-02-05
影响因子：
1.9
作者：
Blasiak, J;Gloc, E;Pertynski, T
通讯作者：
Pertynski, T
影响因子：
12.8
作者：
Foroni, Letizia;Gerrard, Gareth;Marin, David
通讯作者：
Marin, David
影响因子：
11.2
作者：
Eide CA;Adrian LT;Tyner JW;Mac Partlin M;Anderson DJ;Wise SC;Smith BD;Petillo PA;Flynn DL;Deininger MW;O'Hare T;Druker BJ
通讯作者：
Druker BJ
影响因子：
14.9
作者：
Dizdaroglu, M;Karakaya, A;Krokan, HE
通讯作者：
Krokan, HE
影响因子：
4.8
作者：
Hazra, TK;Kow, YW;Izumi, T
通讯作者：
Izumi, T