Adaptor-Specific Antibody Fragment Inhibitors for the Intracellular Modulation of p97 (VCP) Protein-Protein Interactions.
Adaptor-Specific Antibody Fragment Inhibitors for the Intracellular Modulation of p97 (VCP) Protein-Protein Interactions.
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p97（VCP）蛋白 - 蛋白质相互作用的细胞内调节抑制剂的Adaptor特异性抗体损伤。
DOI：
10.1021/jacs.2c03665
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发表时间：
2022-07-27
影响因子：
15
通讯作者：
Arkin, Michelle R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang, Ziwen;Kuo, Yu-Hsuan;Zhong, Mengqi;Zhang, Jianchao;Zhou, Xin X.;Xing, Lijuan;Wells, James A.;Wang, Yanzhuang;Arkin, Michelle R.
蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）形成复杂的网络来驱动细胞信号传导和细胞功能。目标 PPI 的精确调节有助于解释 PPI 在细胞事件中的作用并具有治疗潜力。例如，含缬洛辛的蛋白 (VCP/p97) 是一种枢纽蛋白，可与参与各种细胞功能的 30 多种接头蛋白相互作用。然而，每个 p97 PPI 在相关细胞事件中的作用尚未得到充分研究。由于相对较大的 PPI 界面中缺乏凹槽和口袋，以及 p97 中的常见结合凹槽与多个接头结合，小分子 PPI 调节剂的开发仍然具有挑战性。在这里，我们报道了一种基于抗体片段的 p97 及其衔接蛋白 NSFL1C (p47) 之间 PPI 的调节剂。我们通过噬菌体展示针对 p47 的 p97 相互作用结构域并最大限度地减少与其他 p97 接头的结合来设计这些抗体调节剂。所选抗体片段调节剂特异性破坏细胞内 p97/p47 相互作用。该抗体平台通过抑制高尔基体重组（需要 p97/p47 相互作用）证明了在治疗应用中开发 PPI 抑制剂的潜力。这项研究提出了一种使用工程抗体片段调节特定细胞内 PPI 的独特方法，展示了一种在复杂的 PPI 网络中剖析 PPI 功能的方法。
Protein–protein interactions (PPIs) form complex networks to drive cellular signaling and cellular functions. Precise modulation of a target PPI helps explain the role of the PPI in cellular events and possesses therapeutic potential. For example, valosin-containing protein (VCP/p97) is a hub protein that interacts with more than 30 adaptor proteins involved in various cellular functions. However, the role of each p97 PPI during the relevant cellular event is underexplored. The development of small-molecule PPI modulators remains challenging due to a lack of grooves and pockets in the relatively large PPI interface and the fact that a common binding groove in p97 binds to multiple adaptors. Here, we report an antibody fragment-based modulator for the PPI between p97 and its adaptor protein NSFL1C (p47). We engineered these antibody modulators by phage display against the p97-interacting domain of p47 and minimizing binding to other p97 adaptors. The selected antibody fragment modulators specifically disrupt the intracellular p97/p47 interaction. The potential of this antibody platform to develop PPI inhibitors in therapeutic applications was demonstrated through the inhibition of Golgi reassembly, which requires the p97/p47 interaction. This study presents a unique approach to modulate specific intracellular PPIs using engineered antibody fragments, demonstrating a method to dissect the function of a PPI within a convoluted PPI network.
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影响因子：
64.5
作者：
Hsu PD;Lander ES;Zhang F
通讯作者：
Zhang F
影响因子：
4
作者：
Meyer, Hemmo;Weihl, Conrad C.
通讯作者：
Weihl, Conrad C.
影响因子：
12.6
作者：
Kramer, K;Fiedler, M;Hock, B
通讯作者：
Hock, B
DOI：
10.1074/mcp.o115.052209
发表时间：
2015-10
期刊：
Molecular & cellular proteomics : MCP
影响因子：
--
作者：
Hornsby M;Paduch M;Miersch S;Sääf A;Matsuguchi T;Lee B;Wypisniak K;Doak A;King D;Usatyuk S;Perry K;Lu V;Thomas W;Luke J;Goodman J;Hoey RJ;Lai D;Griffin C;Li Z;Vizeacoumar FJ;Dong D;Campbell E;Anderson S;Zhong N;Gräslund S;Koide S;Moffat J;Sidhu S;Kossiakoff A;Wells J
通讯作者：
Wells J
影响因子：
4.3
作者：
Joshi G;Bekier ME 2nd;Wang Y
通讯作者：
Wang Y