Query-guided protein-protein interaction inhibitor discovery.
Query-guided protein-protein interaction inhibitor discovery.
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查询引导的蛋白质 - 蛋白质相互作用抑制剂发现。
DOI：
10.1039/d1sc00023c
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发表时间：
2021-03-02
期刊：
影响因子：
8.4
通讯作者：
Wilson AJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Celis S;Hobor F;James T;Bartlett GJ;Ibarra AA;Shoemark DK;Hegedüs Z;Hetherington K;Woolfson DN;Sessions RB;Edwards TA;Andrews DM;Nelson A;Wilson AJ
蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）是生物学机制的核心，可以作为药物发现的引人注目的目标。然而，PPI的小分子抑制剂的发现仍然具有挑战性，因为相互作用的蛋白质表面的大而典型的浅的形貌。在这里，我们描述了一个通用的方法来发现的正构PPI抑制剂，模仿特定的二级蛋白质结构。最初，在蛋白质-蛋白质界面的热残基在计算机上或从实验数据中识别，并纳入基于二级结构的查询。然后，小分子的虚拟文库与查询进行形状匹配，并将有希望的配体对接到靶蛋白上。使用两种不相关的PPI（由α-螺旋（p53/hDM 2）和β-链（GKAP/SHANK 1-PDZ）介导）进行实验，以举例说明该方法。在每种情况下，通过荧光各向异性和1H-15 N HSQC实验的组合测定，发现选择性PPI抑制剂具有低μM活性。此外，命中扩展产生一系列具有确定的结构-活性关系的PPI抑制剂。据设想，该方法的一般性将能够发现广泛的不相关的二级结构介导的PPI的抑制剂。小分子蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的优先顺序的基础上，形状相似的二级结构为基础的查询纳入热点残基。
Protein–protein interactions (PPIs) are central to biological mechanisms, and can serve as compelling targets for drug discovery. Yet, the discovery of small molecule inhibitors of PPIs remains challenging given the large and typically shallow topography of the interacting protein surfaces. Here, we describe a general approach to the discovery of orthosteric PPI inhibitors that mimic specific secondary protein structures. Initially, hot residues at protein–protein interfaces are identified in silico or from experimental data, and incorporated into secondary structure-based queries. Virtual libraries of small molecules are then shape-matched against the queries, and promising ligands docked to target proteins. The approach is exemplified experimentally using two unrelated PPIs that are mediated by an α-helix (p53/hDM2) and a β-strand (GKAP/SHANK1-PDZ). In each case, selective PPI inhibitors are discovered with low μM activity as determined by a combination of fluorescence anisotropy and 1H–15N HSQC experiments. In addition, hit expansion yields a series of PPI inhibitors with defined structure–activity relationships. It is envisaged that the generality of the approach will enable discovery of inhibitors of a wide range of unrelated secondary structure-mediated PPIs. Small-molecule protein–protein interaction inhibitors were prioritised on the basis of shape similarity to secondary structure-based queries incorporating hot-spot residues.
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DOI：
10.1002/anie.201410810
发表时间：
2015-03-02
期刊：
Angewandte Chemie (International ed. in English)
影响因子：
--
作者：
Barnard A;Long K;Martin HL;Miles JA;Edwards TA;Tomlinson DC;Macdonald A;Wilson AJ
通讯作者：
Wilson AJ
影响因子：
15
作者：
Hoggard, Logan R.;Zhang, Yongqiang;Ji, Haitao
通讯作者：
Ji, Haitao
影响因子：
7.3
作者：
Hawkins, Paul C. D.;Skillman, A. Geoffrey;Nicholls, Anthony
通讯作者：
Nicholls, Anthony
影响因子：
--
作者：
Arkin MR;Tang Y;Wells JA
通讯作者：
Wells JA
DOI：
10.1021/ci9803381
发表时间：
1999-07-01
期刊：
JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND COMPUTER SCIENCES
影响因子：
--
作者：
Butina, D
通讯作者：
Butina, D