Maternal high-fat diet exaggerates diet-induced insulin resistance in adult offspring by enhancing inflammasome activation through noncanonical pathway of caspase-11
Maternal high-fat diet exaggerates diet-induced insulin resistance in adult offspring by enhancing inflammasome activation through noncanonical pathway of caspase-11
复制标题
母亲的高脂肪饮食通过 caspase-11 的非经典途径增强炎症小体的激活，从而夸大了饮食诱导的成年后代的胰岛素抵抗
DOI：
10.1016/j.molmet.2020.100988
复制
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
8.1
通讯作者：
Matoba S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wada N;Yamada H;Motoyama S;Saburi M;Sugimoto T;Kubota H;Miyawaki D;Wakana N;Kami D;Ogata T;Matoba S.
論文内容の要旨昨今, 肥満症は世界的な広がりを見せており, 糖尿病や心血管病の発症と密接に関係している. 予防や治療の発展にも関わらず, 肥満症や代謝性疾患の罹患率は増加しており, 新たな治療介入が必要とされている. 一方, 胎生期の栄養状態や母体環境が成人期の疾病罹患率に影響することは,「胎児プログラミング」 としてこれまでに報告されており, 母体の高脂肪食摂取が出生児の成人期における摂食行動やエネルギー代謝に影響を及ぼす結果, 肥満症や糖尿病の発症率を増加させることが知られている. 本研究では, 高脂肪食を与えた母体由来マウス仔の精巣周囲白色脂肪組織 (epididymal white adipose tissue: e WAT) における胎児プログラミングを介したマクロファージの形質変化が, 成人期のインスリン抵抗性を増悪させるメカニズムについて解析を行った. 8 週齢の雌野生型マウス (C57BL/6) に高脂肪食 (high fat diet: HFD) または普通食 (no rmal diet: ND) を与えた. 9 週齢時より交配を開始し, 出産 5 週後の離乳時までそれぞれの食餌を継続した. 母体から産まれたマウス仔は高脂肪食摂取母体由来マウス仔 (Offspr ing of HFD-fed dams: O-HFD 群) と普通食摂取母体由来マウス仔 (Offspring of ND-fed dams: O-ND 群) とした. 8 週齢時における表現形に明らかな差異はなく, 2 ヶ月間の普通食摂取後のインスリン抵抗性も両群間で同等であった. 次に, インスリン抵抗性を惹起する目的で 8 週齢から高脂肪食負荷を開始し, 2 ヶ月後の 16 週齢時におけるインスリン抵抗性の評価ならびに eWAT の表現型変化を解析した. O-HFD 群では O-ND 群に比べて, 有意なインスリン抵抗性 (ipITT, HOMA-IR) の増悪を認めたが, 体重や食餌摂取量は両群間で有意差を認めなかった. eWAT の HE 染色では O-HFD 群において脂肪細胞の大きさ, Crown-like structures (CLSs) の数が有意に増加し, eWA T における F4/80, CCL2, ICAM− 1 などの遺伝子発現レベルや炎症性マクロファージの集積も有意に増加していた. また組織中の TNFα 濃度は両群間で同等であったが, IL-1β の蛋白濃度が O-HFD 群で有意に高値であった. さらに骨髄移植実験を実施したところ, ON D 由来の骨髄を移植した O-HFD 群では, 耐糖能やインスリン抵抗性の有意な改善を認めた. 以上の結果より, O-HFD 群の eWAT における特異的な炎症性マクロファージの形質変化が IL-1β を介してインスリン抵抗性の進展に深く関与している可能性が示唆された. 次に, IL-1β の活性機構であるインフラマソームに注目し, NLRP3 阻害薬である MCC950 を用いて O-HFD 群におけるインスリン抵抗性増悪におけるインフラマソームの関与について検討した. MCC950 を投与した O-HFD 群では, 非投与の O-HFD 群に比べ有意なインスリン抵抗性の改善, 脂肪細胞サイズや CLSs 数の減少, 脂肪組織中 IL-1β 濃度の低下を認め, O-ND 群間で認めていた有意なインスリン抵抗性の増悪は MCC950 の投与により消失した. 以上より, インフラマソームの活性化が O-HFD 群におけるインスリン抵抗性増悪に関与していると考えられた.