Binding and Action of Triphenylphosphonium Analog of Chloramphenicol upon the Bacterial Ribosome.
Binding and Action of Triphenylphosphonium Analog of Chloramphenicol upon the Bacterial Ribosome.
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DOI：
10.3390/antibiotics10040390
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发表时间：
2021-04-05
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Polikanov YS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen CW;Pavlova JA;Lukianov DA;Tereshchenkov AG;Makarov GI;Khairullina ZZ;Tashlitsky VN;Paleskava A;Konevega AL;Bogdanov AA;Osterman IA;Sumbatyan NV;Polikanov YS
氯霉素（Chloramphenicol，CHL）是一种核糖体靶向抗生素，可与细菌核糖体的肽基转移酶中心（PTC）结合并抑制肽键形成。作为修饰和潜在改善这种抑制剂的性质的方法，我们探索了CHL-CAM-C4-TPP的半合成三苯基膦类似物的核糖体结合和抑制性质。我们的数据表明，与CHL相比，该化合物对细菌核糖体的亲和力强约5倍，作为体外蛋白质合成抑制剂的效力更高。与CAM-C4-TPP复合的嗜热栖热菌70 S核糖体的X射线晶体结构显示，虽然其氯霉素部分以与CHL相同的方式结合在PTC处，但C4-TPP尾在核糖体出口通道内采用延伸的螺旋桨样构象，在那里它与rRNA建立了多重疏水性货车范德华相互作用。合成的化合物代表了药物化学家进一步开发的有前途的化学支架，因为它同时靶向细菌核糖体的两个关键功能中心-PTC和肽出口通道。
Chloramphenicol (CHL) is a ribosome-targeting antibiotic that binds to the peptidyl transferase center (PTC) of the bacterial ribosome and inhibits peptide bond formation. As an approach for modifying and potentially improving the properties of this inhibitor, we explored ribosome binding and inhibitory properties of a semi-synthetic triphenylphosphonium analog of CHL—CAM-C4-TPP. Our data demonstrate that this compound exhibits a ~5-fold stronger affinity for the bacterial ribosome and higher potency as an in vitro protein synthesis inhibitor compared to CHL. The X-ray crystal structure of the Thermus thermophilus 70S ribosome in complex with CAM-C4-TPP reveals that, while its amphenicol moiety binds at the PTC in a fashion identical to CHL, the C4-TPP tail adopts an extended propeller-like conformation within the ribosome exit tunnel where it establishes multiple hydrophobic Van der Waals interactions with the rRNA. The synthesized compound represents a promising chemical scaffold for further development by medicinal chemists because it simultaneously targets the two key functional centers of the bacterial ribosome—PTC and peptide exit tunnel.
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DOI：
10.1093/toxsci/kfq085
发表时间：
2010-07
期刊：
Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology
影响因子：
--
作者：
Li CH;Cheng YW;Liao PL;Yang YT;Kang JJ
通讯作者：
Kang JJ
影响因子：
2.8
作者：
Khailova, L. S.;Nazarov, P. A.;Skulachev, V. P.
通讯作者：
Skulachev, V. P.
影响因子：
4.9
作者：
Noeske, Jonas;Huang, Jian;Cate, Jamie H. D.
通讯作者：
Cate, Jamie H. D.
DOI：
10.1073/pnas.1417334111
发表时间：
2014-11-11
影响因子：
11.1
作者：
Kannan, Krishna;Kanabar, Pinal;Mankin, Alexander S.
通讯作者：
Mankin, Alexander S.
影响因子：
5.6
作者：
Hansen, JL;Moore, PB;Steitz, TA
通讯作者：
Steitz, TA