Hypoxia-inducible factors enhance glutamate signaling in cancer cells.
Hypoxia-inducible factors enhance glutamate signaling in cancer cells.
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DOI：
10.18632/oncotarget.2593
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发表时间：
2014-10-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Semenza GL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu H;Takano N;Xiang L;Gilkes DM;Luo W;Semenza GL
通过谷氨酸受体的信号传导在人类癌症中已被报道，但分子机制尚未完全描述。我们报道，在肝细胞癌和透明细胞肾癌细胞中，缺氧诱导因子（hif）的活性分别由于缺氧或VHL功能丧失而增加，谷氨酸的释放增加，这是由hif依赖的编码谷氨酸转运蛋白的SLC1A1和SLC1A3基因的表达介导的。此外，hif还协调调节编码谷氨酸受体的GRIA2和GRIA3基因的表达。谷氨酸与其受体的结合激活了SRC家族激酶和下游通路，刺激了不同癌细胞系的癌细胞增殖、细胞凋亡抵抗、迁移和侵袭。因此，hif对谷氨酸转运体和受体的协调调节足以激活促进癌症进展的关键信号转导通路。
Signaling through glutamate receptors has been reported in human cancers, but the molecular mechanisms are not fully delineated. We report that in hepatocellular carcinoma and clear cell renal carcinoma cells, increased activity of hypoxia-inducible factors (HIFs) due to hypoxia or VHL loss-of-function, respectively, augmented release of glutamate, which was mediated by HIF-dependent expression of the SLC1A1 and SLC1A3 genes encoding glutamate transporters. In addition, HIFs coordinately regulated expression of the GRIA2 and GRIA3 genes, which encode glutamate receptors. Binding of glutamate to its receptors activated SRC family kinases and downstream pathways, which stimulated cancer cell proliferation, apoptosis resistance, migration and invasion in different cancer cell lines. Thus, coordinate regulation of glutamate transporters and receptors by HIFs was sufficient to activate key signal transduction pathways that promote cancer progression.
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