Synergistic sequence contributions bias glycation outcomes.
Synergistic sequence contributions bias glycation outcomes.
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DOI：
10.1038/s41467-021-23625-8
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发表时间：
2021-06-03
影响因子：
16.6
通讯作者：
Scheck RA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McEwen JM;Fraser S;Guir ALS;Dave J;Scheck RA
甲基甘氨酸衍生的氢咪唑酮异构体，MGH-1，是一种丰富的晚期糖基化终产物（AGE），与疾病和年龄相关的疾病。由于AGE的形成是自发发生的，并且没有酶，因此仍然不清楚为什么不同蛋白质上的某些位点会被特定的AGE修饰。在这里，我们使用组合肽库来确定有利于MGH-1的化学特征。当正确定位时，发现酪氨酸发挥促进MGH-1形成的积极机制作用。这项工作提供了连接多种AGEs（包括MGH-1和羧乙基精氨酸（CEA））的机制见解，并调和了负电荷在影响糖化结果中的作用。此外，这项研究提供了明确的证据表明，糖化结果可以通过长期或中期的合作相互作用的影响。这项工作表明，这些化学特征也可预测地对哺乳动物细胞中表达的全长蛋白质靶标进行模板选择性糖基化。这些信息对于开发控制活细胞中糖基化的方法至关重要，并将使糖基化作为功能性翻译后修饰的研究成为可能。晚期糖基化终产物（AGEs），如甲基甘氨酸衍生的氢咪唑酮异构体（MGH-1），与疾病和年龄相关的疾病有关，并且自发发生，因此尚不清楚为什么特定的蛋白质位点被特定的AGEs修饰。在这里，作者使用组合肽库来确定有利于MGH-1形成短肽的化学特征，并证明酪氨酸在这一过程中的关键作用。
The methylglyoxal-derived hydroimidazolone isomer, MGH-1, is an abundant advanced glycation end-product (AGE) associated with disease and age-related disorders. As AGE formation occurs spontaneously and without an enzyme, it remains unknown why certain sites on distinct proteins become modified with specific AGEs. Here, we use a combinatorial peptide library to determine the chemical features that favor MGH-1. When properly positioned, tyrosine is found to play an active mechanistic role that facilitates MGH-1 formation. This work offers mechanistic insight connecting multiple AGEs, including MGH-1 and carboxyethylarginine (CEA), and reconciles the role of negative charge in influencing glycation outcomes. Further, this study provides clear evidence that glycation outcomes can be influenced through long- or medium-range cooperative interactions. This work demonstrates that these chemical features also predictably template selective glycation on full-length protein targets expressed in mammalian cells. This information is vital for developing methods that control glycation in living cells and will enable the study of glycation as a functional post-translational modification. Advanced glycation end-products (AGEs), such as methylglyoxal-derived hydroimidazolone isomer (MGH-1), are associated with disease and age-related disorders, and occur spontaneously, so it is unclear why specific protein sites become modified with specific AGEs. Here, the authors use a combinatorial peptide library to determine the chemical features that favour MGH-1 formation for short peptides and demonstrate a key role of tyrosine in this process.
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