Structural insights into substrate and inhibitor binding sites in human indoleamine 2,3-dioxygenase 1.
Structural insights into substrate and inhibitor binding sites in human indoleamine 2,3-dioxygenase 1.
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DOI：
10.1038/s41467-017-01725-8
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发表时间：
2017-11-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yeh SR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lewis-Ballester A;Pham KN;Batabyal D;Karkashon S;Bonanno JB;Poulos TL;Yeh SR
人吲哚胺2，3-双加氧酶1（hIDO 1）是一个有吸引力的肿瘤免疫靶点，因为其在促进肿瘤免疫逃逸中的作用。然而，药物开发受到有限的结构信息的阻碍。在这里，我们报告的晶体结构的hIDO 1与其底物，色氨酸，抑制剂，epacadostat，和/或效应，吲哚乙醇（IDE）的复合物。这些数据揭示了对底物活化至关重要的活性位点（Sa）的结构特征;此外，它们还揭示了一种新的底物结合模式和一个独特的小分子结合位点（Si）。关键残基，F270，甘氨酸的结构指导突变扰乱Si网站，允许结构测定的抑制复合物，其中Sa和Si网站被占据的色氨酸。Si位点为变构抑制剂提供了一个新的靶位点，并为以前令人困惑的酶底物抑制行为提供了分子解释。总之，这些数据为基于结构的药物设计开辟了令人兴奋的新途径。人吲哚胺2，3-双加氧酶1（hIDO 1）是肿瘤治疗的免疫靶点。在这里，作者提出了底物，抑制剂和效应物结合的hIDO 1晶体结构，这提供了对机制的见解，并揭示了第二个小分子结合位点，这是药物设计的兴趣。
Human indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (hIDO1) is an attractive cancer immunotherapeutic target owing to its role in promoting tumoral immune escape. However, drug development has been hindered by limited structural information. Here, we report the crystal structures of hIDO1 in complex with its substrate, Trp, an inhibitor, epacadostat, and/or an effector, indole ethanol (IDE). The data reveal structural features of the active site (Sa) critical for substrate activation; in addition, they disclose a new inhibitor-binding mode and a distinct small molecule binding site (Si). Structure-guided mutation of a critical residue, F270, to glycine perturbs the Si site, allowing structural determination of an inhibitory complex, where both the Sa and Si sites are occupied by Trp. The Si site offers a novel target site for allosteric inhibitors and a molecular explanation for the previously baffling substrate-inhibition behavior of the enzyme. Taken together, the data open exciting new avenues for structure-based drug design. Human indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (hIDO1) is an immunotherapeutic target for cancer therapy. Here, the authors present the substrate-, inhibitor- and effector-bound hIDO1 crystal structures, which give insights into the mechanism and reveal a second small molecule binding site, which is of interest for drug design.
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影响因子：
4.8
作者：
Li, D;Stuehr, DJ;Rousseau, DL
通讯作者：
Rousseau, DL
影响因子：
16.8
作者：
Munn DH;Mellor AL
通讯作者：
Mellor AL
影响因子：
2.9
作者：
Álvarez L;Lewis-Ballester A;Roitberg A;Estrin DA;Yeh SR;Marti MA;Capece L
通讯作者：
Capece L
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.6
作者：
Lewis-Ballester A;Forouhar F;Kim SM;Lew S;Wang Y;Karkashon S;Seetharaman J;Batabyal D;Chiang BY;Hussain M;Correia MA;Yeh SR;Tong L
通讯作者：
Tong L