De novo variants in RHOBTB2, an atypical Rho GTPase gene, cause epileptic encephalopathy
De novo variants in RHOBTB2, an atypical Rho GTPase gene, cause epileptic encephalopathy
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DOI：
10.1002/humu.23550
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发表时间：
2018-08-01
期刊：
影响因子：
3.9
通讯作者：
Saitsu, Hirotomo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Belal, Hazrat;Nakashima, Mitsuko;Saitsu, Hirotomo
通过全外显子组测序，我们在三名癫痫性脑病 (EE) 患者中鉴定出三种从头 RHOBTB2 变异。有趣的是，这三名患者均表现出急性脑病（发热性癫痫持续状态），磁共振成像显示大脑半球肿胀或各个脑区扩散减少。 RHOBTB2 编码包含 Rho 相关 BTB 结构域的蛋白 2，这是一种非典型 Rho GTP 酶，是底物特异性接头，或其本身是基于 Cullin-3 (CUL3) 的泛素连接酶复合物的底物。 Neuro-2a 细胞中的瞬时表达实验表明，突变型 RHOBTB2 比野生型 RHOBTB2 更丰富。 CUL3 与 RHOBTB2 的共表达降低了野生型 RHOBTB2 的水平，但不降低三个突变体中任何一个的水平，表明三个突变体的 CUL3 复合物依赖性降解受损。这些数据表明 RHOBTB2 变异是 EE 的罕见遗传原因，其中急性脑病可能是其特征，并且 RHOBTB2 水平的精确调节对于正常脑功能至关重要。
By whole exome sequencing, we identified three de novo RHOBTB2 variants in three patients with epileptic encephalopathies (EEs). Interestingly, all three patients showed acute encephalopathy (febrile status epilepticus), with magnetic resonance imaging revealing hemisphere swelling or reduced diffusion in various brain regions. RHOBTB2 encodes Rho-related BTB domain-containing protein 2, an atypical Rho GTPase that is a substrate-specific adaptor or itself is a substrate for the Cullin-3 (CUL3)-based ubiquitin ligase complex. Transient expression experiments in Neuro-2a cells revealed that mutant RHOBTB2 was more abundant than wild-type RHOBTB2. Coexpression of CUL3 with RHOBTB2 decreased the level of wild-type RHOBTB2 but not the level of any of the three mutants, indicating impaired CUL3 complex-dependent degradation of the three mutants. These data indicate that RHOBTB2 variants are a rare genetic cause of EEs, in which acute encephalopathy might be a characteristic feature, and that precise regulation of RHOBTB2 levels is essential for normal brain function.