K(2P)2.1 (TREK-1)-activator complexes reveal a cryptic selectivity filter binding site.
K(2P)2.1 (TREK-1)-activator complexes reveal a cryptic selectivity filter binding site.
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k（2p）2.1（Trek-1） - 激活器复合物揭示了一个隐秘的选择性滤波器结合位点。
DOI：
10.1038/nature22988
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发表时间：
2017-07-20
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Minor DL Jr
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lolicato M;Arrigoni C;Mori T;Sekioka Y;Bryant C;Clark KA;Minor DL Jr
多模态K2 P（KCNK）热敏感性和机械敏感性TREK钾通道，产生调节神经元兴奋性的“漏”电流，对脂质、温度和机械拉伸作出反应，并影响疼痛、温度感知和麻醉反应。这些二聚电压门控离子通道（VGIC）超家族成员具有独特的拓扑结构，每个亚基包括两个孔形成区。与其他钾通道不同，K2 Ps使用选择性过滤器“C型”门作为主要门控位点。尽管最近的进展，K2 Ps遭受从一个贫穷的药理学概况限制机制和生物学研究。在这里，我们描述了一种新的小分子TREK激活剂类，直接刺激C型门作为分子楔，限制域间界面运动背后的选择性过滤器。K2P2.1（TREK-1）单独与两种选择性K2P2.1（TREK-1）和K2P10.1（TREK-2）激活剂（N-芳基磺酰胺ML 335和噻吩甲酰胺ML 402）的结构定义了一个与其他离子通道小分子结合位点不同的隐蔽结合口袋，并与功能研究一起确定了控制选择性的阳离子-π相互作用。总之，我们的数据揭示了一个以前未知的，可药物化的K2 P网站，稳定的C型门“泄漏模式”，并提供直接的证据K2 P选择性过滤器门控。
Polymodal K2P (KCNK) thermo- and mechanosensitive TREK potassium channels, generate ‘leak’ currents that regulate neuronal excitability, respond to lipids, temperature, and mechanical stretch, and influence pain, temperature perception, and anesthetic responses. These dimeric voltage-gated ion channel (VGIC) superfamily members have a unique topology comprising two pore forming regions per subunit. Contrasting other potassium channels, K2Ps use a selectivity filter ‘C-type’ gate as the principal gating site. Despite recent advances, K2Ps suffer from a poor pharmacologic profile limiting mechanistic and biological studies. Here, we describe a new small molecule TREK activator class that directly stimulates the C-type gate by acting as molecular wedges that restrict interdomain interface movement behind the selectivity filter. Structures of K2P2.1(TREK-1) alone with two selective K2P2.1(TREK-1) and K2P10.1(TREK-2) activators, an N-aryl-sulfonamide, ML335, and a thiophene-carboxamide, ML402, define a cryptic binding pocket unlike other ion channel small molecule binding sites and, together with functional studies, identify a cation-π interaction that controls selectivity. Together, our data unveil a previously unknown, druggable K2P site that stabilizes the C-type gate ‘leak mode’ and provide direct evidence for K2P selectivity filter gating.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
11.4
作者：
Fink, M;Duprat, F;Lazdunski, M
通讯作者：
Lazdunski, M
影响因子：
14.8
作者：
Drew, David;Newstead, Simon;Iwata, So
通讯作者：
Iwata, So
影响因子：
4.8
作者：
Cohen, Asi;Ben-Abu, Yuval;Zilberberg, Noam
通讯作者：
Zilberberg, Noam
影响因子：
11.4
作者：
Bagriantsev, Sviatoslav N.;Peyronnet, Remi;Clark, Kimberly A.;Honore, Eric;Minor, Daniel L., Jr.
通讯作者：
Minor, Daniel L., Jr.