APC Inhibits Ligand-Independent Wnt Signaling by the Clathrin Endocytic Pathway.
APC Inhibits Ligand-Independent Wnt Signaling by the Clathrin Endocytic Pathway.
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DOI：
10.1016/j.devcel.2018.02.013
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发表时间：
2018-03-12
影响因子：
11.8
通讯作者：
Lee E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Saito-Diaz K;Benchabane H;Tiwari A;Tian A;Li B;Thompson JJ;Hyde AS;Sawyer LM;Jodoin JN;Santos E;Lee LA;Coffey RJ;Beauchamp RD;Williams CS;Kenworthy AK;Robbins DJ;Ahmed Y;Lee E
腺瘤性结肠息肉病（APC）突变导致人类癌症中Wnt通路激活。目前APC作用的模型强调其在促进Wnt受体下游的β-连环蛋白降解中的作用。出乎意料的是，我们发现在APC缺陷细胞中阻断Wnt受体活性抑制Wnt信号传导，而不依赖于Wnt配体。我们还发现，APC的诱导性丢失迅速伴随着Wnt受体活化和β-连环蛋白水平的增加。相比之下，APC 2的缺失不会促进受体活化。我们发现，APC存在于一个复杂的网格蛋白和Wnt途径激活APC缺陷的细胞需要网格蛋白介导的内吞作用。最后，我们证明了这种机制在果蝇肠道干细胞的保护。我们提出了一个模型，其中APC和APC 2的功能，以促进β-catenin降解，APC也作为一个分子“看门人”，以阻止受体激活通过网格蛋白途径。在不存在Wnt配体的情况下，APC（作为破坏复合物的一部分）维持低的细胞质β-连环蛋白。Saito-Diaz等人表明，APC不仅调节β-连环蛋白的蛋白水解，还调节Wnt受体的激活。APC阻止哺乳动物细胞和果蝇中Wnt受体的组成性激活。APC丢失导致配体非依赖性途径通过网格蛋白介导的内吞作用活化。
Adenomatous polyposis coli (APC) mutations cause Wnt pathway activation in human cancers. Current models for APC action emphasize its role in promoting β-catenin degradation downstream of Wnt receptors. Unexpectedly, we find that blocking Wnt receptor activity in APC-deficient cells inhibits Wnt signaling independently of Wnt ligand. We also show that inducible loss of APC is rapidly followed by Wnt receptor activation and increased β-catenin levels. In contrast, APC2 loss does not promote receptor activation. We show that APC exists in a complex with clathrin and that Wnt pathway activation in APC-deficient cells requires clathrin-mediated endocytosis. Finally, we demonstrate conservation of this mechanism in Drosophila intestinal stem cells. We propose a model in which APC and APC2 function to promote β-catenin degradation, and APC also acts as a molecular “gatekeeper” to block receptor activation via the clathrin pathway. In the absence of Wnt ligand, APC (as part of the destruction complex)maintains low cytoplasmic β-catenin. Saito-Diaz et al. show that APC regulates not only β-catenin proteolysis, but also Wnt receptor activation. APC prevents constitutive activation of Wnt receptors in mammalian cells and Drosophila. APC loss results in ligand-independent pathway activation via clathrin-mediated endocytosis.
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影响因子：
4
作者：
Gammons MV;Rutherford TJ;Steinhart Z;Angers S;Bienz M
通讯作者：
Bienz M
影响因子：
56.9
作者：
Bilic, Josipa;Huang, Ya-Lin;Niehrs, Christof
通讯作者：
Niehrs, Christof
DOI：
10.1111/tra.12066
发表时间：
2013-06
期刊：
Traffic (Copenhagen, Denmark)
影响因子：
--
作者：
Hanson CA;Drake KR;Baird MA;Han B;Kraft LJ;Davidson MW;Kenworthy AK
通讯作者：
Kenworthy AK
DOI：
10.1073/pnas.1216880109
发表时间：
2012-12-04
影响因子：
11.1
作者：
Holland, Andrew J.;Fachinetti, Daniele;Cleveland, Don W.
通讯作者：
Cleveland, Don W.
DOI：
10.1073/pnas.1006437108
发表时间：
2011-08-02
影响因子：
11.1
作者：
Barrott, Jared J.;Cash, Gabriela M.;Murtaugh, L. Charles
通讯作者：
Murtaugh, L. Charles