New 5-Aryl-Substituted 2-Aminobenzamide-Type HDAC Inhibitors with a Diketopiperazine Group and Their Ameliorating Effects on Ischemia-Induced Neuronal Cell Death.
New 5-Aryl-Substituted 2-Aminobenzamide-Type HDAC Inhibitors with a Diketopiperazine Group and Their Ameliorating Effects on Ischemia-Induced Neuronal Cell Death.
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新的5-芳基取代的2-氨基苯甲酰胺型HDAC抑制剂具有二季帕皮嗪组及其对缺血诱导的神经元细胞死亡的改善作用。
DOI：
10.1038/s41598-018-19664-9
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发表时间：
2018-01-23
影响因子：
4.6
通讯作者：
Uesato S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hirata Y;Sasaki T;Kanki H;Choong CJ;Nishiyama K;Kubo G;Hotei A;Taniguchi M;Mochizuki H;Uesato S
我们以前合成了新的5-噻吩基取代的2-氨基苯甲酰胺型HDAC 1，2抑制剂与（4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基）甲基。K-560（1a）通过上调XIAP的表达防止帕金森病模型中的神经元细胞死亡。这一发现促使我们设计新的K-560相关化合物。我们研究了新合成的和已知的K-560衍生物在脑缺血后的神经元保护作用的构效关系（SAR）。其中，含有（4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基）甲基的K-856（8）表现出有希望的神经元存活活性。SAR研究强烈表明，将单环2，3-或2，5-二酮哌嗪基团连接到2-氨基-5-芳基（而不是2-硝基-5-芳基）支架上对于K-560相关化合物发挥有效的神经保护作用是必要的。
We previously synthesized new 5-thienyl-substituted 2-aminobenzamide-type HDAC1, 2 inhibitors with the (4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carboxamido) methyl group. K-560 (1a) protected against neuronal cell death in a Parkinson’s disease model by up-regulating the expression of XIAP. This finding prompted us to design new K-560-related compounds. We examined the structure activity relationship (SAR) for the neuronal protective effects of newly synthesized and known K-560 derivatives after cerebral ischemia. Among them, K-856 (8), containing the (4-methyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl) methyl group, exhibited a promising neuronal survival activity. The SAR study strongly suggested that the attachment of a monocyclic 2,3- or 2,5-diketopiperazine group to the 2-amino-5-aryl (but not 2-nitro-5-aryl) scaffold is necessary for K-560-related compounds to exert a potent neuroprotective effect.
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