Cell stress response impairs de novo NAD+ biosynthesis in the kidney.
Cell stress response impairs de novo NAD+ biosynthesis in the kidney.
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DOI：
10.1172/jci.insight.153019
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发表时间：
2022-01-11
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Pallet N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bignon Y;Rinaldi A;Nadour Z;Poindessous V;Nemazanyy I;Lenoir O;Fohlen B;Weill-Raynal P;Hertig A;Karras A;Galichon P;Naesens M;Anglicheau D;Cippà PE;Pallet N
导致从头产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的生物合成途径与急性肾损伤 (AKI) 相关，其中喹啉磷酸核糖基转移酶 (QPRT) 发挥着关键作用，后者是从头 NAD+ 生物合成的瓶颈酶。决定 AKI 中 QPRT 降低的分子机制以及 NAD+ 生物合成受损在慢性肾病 (CKD) 进展中的作用尚不清楚。我们证明，尿喹啉与色氨酸比率高是 QPRT 活性受损和肾脏从头 NAD+ 生物合成减少的间接指标，是心脏手术后临床上适用的 AKI 早期标志物，可预测肾移植受者进展为 CKD。我们还提供证据表明内质网 (ER) 应激反应可能通过抑制 QPRT 转录来损害 NAD+ 的从头生物合成。总之，NAD+生物合成障碍是 AKI 中与 ER 应激反应相关的早期事件，QPRT 表达的持续减少与 AKI 向 CKD 的进展相关。这一发现可能有助于鉴定肾损伤的非侵入性代谢生物标志物，并具有预后和治疗意义。
The biosynthetic routes leading to de novo nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) production are involved in acute kidney injury (AKI), with a critical role for quinolinate phosphoribosyl transferase (QPRT), a bottleneck enzyme of de novo NAD+ biosynthesis. The molecular mechanisms determining reduced QPRT in AKI, and the role of impaired NAD+ biosynthesis in the progression to chronic kidney disease (CKD), are unknown. We demonstrate that a high urinary quinolinate-to-tryptophan ratio, an indirect indicator of impaired QPRT activity and reduced de novo NAD+ biosynthesis in the kidney, is a clinically applicable early marker of AKI after cardiac surgery and is predictive of progression to CKD in kidney transplant recipients. We also provide evidence that the endoplasmic reticulum (ER) stress response may impair de novo NAD+ biosynthesis by repressing QPRT transcription. In conclusion, NAD+ biosynthesis impairment is an early event in AKI embedded with the ER stress response, and persistent reduction of QPRT expression is associated with AKI to CKD progression. This finding may lead to identification of noninvasive metabolic biomarkers of kidney injury with prognostic and therapeutic implications.
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