Small molecules that target group II introns are potent antifungal agents.
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DOI：
10.1038/s41589-018-0142-0
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发表时间：
2018-12
影响因子：
14.8
通讯作者：
Pyle AM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fedorova O;Jagdmann GE Jr;Adams RL;Yuan L;Van Zandt MC;Pyle AM
特定的 RNA 结构控制着影响人类健康的众多代谢过程，但从头开始针对 RNA 结构的努力却很有限。在真核生物中，自剪接 II 族内含子是一种线粒体 RNA 三级结构，在脊椎动物中不存在，但对于植物、真菌和酵母的呼吸至关重要。在这里，我们表明，可以通过高通量体外筛选、SAR 和先导化合物优化过程来靶向该 RNA，从而产生高亲和力化合物，在体外和体内特异性抑制 IIB 组内含子剪接，并且在人体细胞中缺乏毒性。这些化合物是病原体近平滑念珠菌的有效生长抑制剂，具有与两性霉素 B 相当的抗真菌活性。这些研究表明，RNA 三级结构可以成功地从头靶向，从而产生具有药理学价值的化合物。
Specific RNA structures control numerous metabolic processes that impact human health, and yet efforts to target RNA structures de-novo have been limited. In eukaryotes, the self-splicing group II intron is a mitochondrial RNA tertiary structure that is absent in vertebrates but essential for respiration in plants, fungi and yeast. Here we show that this RNA can be targeted through a process of high-throughput in vitro screening, SAR and lead optimization, resulting in high affinity compounds that specifically inhibit group IIB intron splicing in vitro and in vivo and lack toxicity in human cells. The compounds are potent growth inhibitors of the pathogen Candida parapsilosis, displaying antifungal activity comparable with Amphotericin B. These studies demonstrate that RNA tertiary structures can be successfully targeted de-novo, resulting in pharmacologically valuable compounds.
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