Structures and mechanisms of antitumor agents: xestoquinones uncouple cellular respiration and disrupt HIF signaling in human breast tumor cells.
Structures and mechanisms of antitumor agents: xestoquinones uncouple cellular respiration and disrupt HIF signaling in human breast tumor cells.
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DOI：
10.1021/np3002892
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发表时间：
2012-09-28
影响因子：
5.1
通讯作者：
Nagle DG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Du L;Mahdi F;Datta S;Jekabsons MB;Zhou YD;Nagle DG
海洋海绵岩藻的有机提取物选择性抑制铁螯合剂诱导的缺氧诱导因子-1（HIF-1）在人乳腺肿瘤T47 D细胞为基础的报告基因检测激活。生物活性导向分离得到7个雄甾醌类化合物（1 - 7），其中包括3个新化合物14-羟甲基雄甾醌（1）、15-羟甲基雄甾醌（2）和14，15-二羟基雄甾醌（3）。评价化合物1 - 7对HIF-1信号传导、线粒体呼吸和肿瘤细胞增殖/活力的影响。已知代谢物adociaquinones A（5）和B（6）具有3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物部分，可有效并选择性抑制T47 D细胞中铁螯合剂诱导的HIF-1活化，IC 50值均为0.2 μM。机制研究表明，adociaquinones促进氧消耗，而不影响线粒体膜电位。化合物1既增强呼吸又降低线粒体膜电位，表明其充当解偶联线粒体呼吸的质子载体。
The organic extract of a marine sponge Petrosia alfiani selectively inhibited iron chelator-induced hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) activation in a human breast tumor T47D cell-based reporter assay. Bioassay-guided fractionation yielded seven xestoquinones (1 – 7) including three new compounds 14-hydroxymethylxestoquinone (1), 15-hydroxymethylxestoquinone (2), and 14,15-dihydroxestoquinone (3). Compounds 1 – 7 were evaluated for their effects on HIF-1 signaling, mitochondrial respiration, and tumor cell proliferation/viability. The known metabolites adociaquinones A (5) and B (6), that possess a 3,4-dihydro-2H-1,4-thiazine-1,1-dioxide moiety, potently and selectively inhibited iron chelator-induced HIF-1 activation in T47D cells, each with an IC50 value of 0.2 μM. Mechanistic studies revealed that adociaquinones promote oxygen consumption without affecting mitochondrial membrane potential. Compound 1 both enhances respiration and decreases mitochondrial membrane potential, suggesting that it acts as a protonophore that uncouples mitochondrial respiration.
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