Functional analysis of the zinc finger and activation domains of Glis3 and mutant Glis3(NDH1).
Functional analysis of the zinc finger and activation domains of Glis3 and mutant Glis3(NDH1).
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DOI：
10.1093/nar/gkn009
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发表时间：
2008-03
影响因子：
14.9
通讯作者：
Jetten, Anton M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Beak, Ju Youn;Kang, Hong Soon;Kim, Yong-Sik;Jetten, Anton M.
kr<s:1> ppel样锌指蛋白Gli-similar 3 （Glis3）在胰腺发育中起关键作用，并与新生儿糖尿病和甲状腺功能减退（NDH）综合征有关。在这项研究中，我们研究了Glis3转录调控机制的三个关键步骤：它的易位到细胞核，DNA结合和转录活性。我们证明了假定的二部核定位信号不是必需的，但第四个锌指的四面体结构对于Glis3的核定位是必不可少的。我们确定（G/C）TGGGGGGT（A/C）是最佳的高亲和力Glis3 dna结合位点（Glis-BS）的一致序列。所有五个锌指基序都是Glis3与Glis-BS有效结合的关键。我们发现Glis3作为（Glis-BS）依赖性转录的有效诱导剂，在其c端包含一个转激活功能。在NDH1患者中观察到的Glis3突变导致移码突变和c端截断Glis3。我们证明这种截断不影响核定位，但导致Glis3反激活活性的丧失。Glis3反激活功能的缺失可能是NDH1异常的原因。
The Krüppel-like zinc finger protein Gli-similar 3 (Glis3) plays a critical role in pancreatic development and has been implicated in a syndrome with neonatal diabetes and hypothyroidism (NDH). In this study, we examine three steps critical in the mechanism of the transcriptional regulation by Glis3: its translocation to the nucleus, DNA binding and transcriptional activity. We demonstrate that the putative bipartite nuclear localization signal is not required, but the tetrahedral configuration of the fourth zinc finger is essential for the nuclear localization of Glis3. We identify (G/C)TGGGGGGT(A/C) as the consensus sequence of the optimal, high-affinity Glis3 DNA-binding site (Glis-BS). All five zinc finger motifs are critical for efficient binding of Glis3 to Glis-BS. We show that Glis3 functions as a potent inducer of (Glis-BS)-dependent transcription and contains a transactivation function at its C-terminus. A mutation in Glis3 observed in NDH1 patients results in a frameshift mutation and a C-terminal truncated Glis3. We demonstrate that this truncation does not effect the nuclear localization but results in the loss of Glis3 transactivating activity. The loss in Glis3 transactivating function may be responsible for the abnormalities observed in NDH1.
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Gold, DA;Baek, SH;Hamilton, BA
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VOGELSTEIN, B
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DOI：
10.1016/s1574-3349(06)16010-x
发表时间：
2006-01-01
期刊：
NUCLEAR RECEPTORS IN DEVELOPMENT
影响因子：
--
作者：
Jetten, Anton M.;Joo, Joung Hyuck
通讯作者：
Joo, Joung Hyuck