NAT10 regulates mitotic cell fate by acetylating Eg5 to control bipolar spindle assembly and chromosome segregation
NAT10 regulates mitotic cell fate by acetylating Eg5 to control bipolar spindle assembly and chromosome segregation
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NAT10 通过乙酰化 Eg5 来控制双极纺锤体组装和染色体分离来调节有丝分裂细胞命运
DOI：
10.1038/s41418-021-00899-5
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发表时间：
2022-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Xiaojuan Du
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiaojiao Zheng;Yuqin Tan;Xiaofeng Liu;Chunfeng Zhang;Kunqi Su;Yang Jiang;Jianyuan Luo;Li Li;Xiaojuan Du
有丝分裂细胞的细胞命运由纺锤体组装控制。纺锤体组装缺陷会导致有丝分裂灾难，从而导致细胞死亡以维持细胞稳态。因此，诱导有丝分裂灾难为肿瘤治疗提供了一种策略。研究发现核仁乙酰转移酶 NAT10 可以调节各种细胞过程以维持细胞稳态。在这里，我们报道 NAT10 通过乙酰化 Eg5 来调节有丝分裂细胞的命运。 NAT10 耗尽会导致多核巨细胞，这是有丝分裂灾难的标志。活细胞成像显示，NAT10 的敲低会显着延长有丝分裂时间并诱导有缺陷的染色体分离，包括染色体错位、桥接和滞后。有丝分裂期间，NAT10 与中心体中的 Eg5 结合并共定位。 NAT10 的耗竭降低了 Eg5 的中心体负荷，并损害中心体的极向运动，导致单极和不对称纺锤体的形成。此外，NAT10 通过其乙酰转移酶功能稳定 Eg5。 NAT10 在 K771 处乙酰化 Eg5 以控制 Eg5 稳定性。我们生成了 K771-Ac 特异性抗体，并表明 Eg5 K771-Ac 在有丝分裂过程中特异性定位于中心体。此外，K771 乙酰化对于 Eg5 的运动功能是必需的。超乙酰化模拟Flag-Eg5 K771Q（而非Flag-Eg5）挽救了NAT10耗竭诱导的纺锤体形成缺陷和有丝分裂灾难，表明NAT10通过乙酰化Eg5 K771来控制有丝分裂。总的来说，我们将 Eg5 确定为 NAT10 在有丝分裂控制中的重要底物，并提供 K771 作为 Eg5 稳定和运动功能的重要乙酰化位点。我们的研究结果表明，针对 NAT10 介导的 Eg5 K771 乙酰化提供了一种潜在的肿瘤治疗策略。
Cell fate of mitotic cell is controlled by spindle assembly. Deficient spindle assembly results in mitotic catastrophe leading to cell death to maintain cellular homeostasis. Therefore, inducing mitotic catastrophe provides a strategy for tumor therapy. Nucleolar acetyltransferase NAT10 has been found to regulate various cellular processes to maintain cell homeostasis. Here we report that NAT10 regulates mitotic cell fate by acetylating Eg5. NAT10 depletion results in multinuclear giant cells, which is the hallmark of mitotic catastrophe. Live-cell imaging showed that knockdown of NAT10 dramatically prolongs the mitotic time and induces defective chromosome segregation including chromosome misalignment, bridge and lagging. NAT10 binds and co-localizes with Eg5 in the centrosome during mitosis. Depletion of NAT10 reduces the centrosome loading of Eg5 and impairs the poleward movement of centrosome, leading to monopolar and asymmetrical spindle formation. Furthermore, NAT10 stabilizes Eg5 through its acetyltransferase function. NAT10 acetylates Eg5 at K771 to control Eg5 stabilization. We generated K771-Ac specific antibody and showed that Eg5 K771-Ac specifically localizes in the centrosome during mitosis. Additionally, K771 acetylation is required for the motor function of Eg5. The hyper-acetylation mimic Flag-Eg5 K771Q but not Flag-Eg5 rescued the NAT10 depletion-induced defective spindle formation and mitotic catastrophe, demonstrating that NAT10 controls mitosis through acetylating Eg5 K771. Collectively, we identify Eg5 as an important substrate of NAT10 in the control of mitosis and provide K771 as an essential acetylation site in the stabilization and motor function of Eg5. Our findings reveal that targeting the NAT10-mediated Eg5 K771 acetylation provides a potential strategy for tumor therapy.
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影响因子：
16.6
作者：
Balmus G;Larrieu D;Barros AC;Collins C;Abrudan M;Demir M;Geisler NJ;Lelliott CJ;White JK;Karp NA;Atkinson J;Kirton A;Jacobsen M;Clift D;Rodriguez R;Sanger Mouse Genetics Project;Adams DJ;Jackson SP
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56.9
作者：
Choudhary, Chunaram;Kumar, Chanchal;Mann, Matthias
通讯作者：
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作者：
Zhang Lin;Li Da Qiang
通讯作者：
Li Da Qiang
DOI：
10.1073/pnas.92.10.4289
发表时间：
1995-05-09
影响因子：
11.1
作者：
SAWIN, KE;MITCHISON, TJ
通讯作者：
MITCHISON, TJ
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14.9
作者：
Sharma S;Langhendries JL;Watzinger P;Kötter P;Entian KD;Lafontaine DL
通讯作者：
Lafontaine DL