JAK2 V617F tyrosine kinase mutation in cell lines derived from myeloproliferative disorders
JAK2 V617F tyrosine kinase mutation in cell lines derived from myeloproliferative disorders
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DOI：
10.1038/sj.leu.2404081
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发表时间：
2006-03-01
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Drexler, HG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Quentmeier, H;Macleod, RAF;Drexler, HG
Janus 激酶 2 基因 (JAK2 V617F) 的 JH2 假激酶结构域中的突变已在慢性骨髓增殖性疾病 (MPD) 中得到描述。我们筛查了 79 个急性髓系白血病 (AML) 细胞系，发现 5 个 JAK2 V617F 呈阳性（HEL、MB-02、MUTZ-8、SET-2、UKE-1），其中 4/5 有 MPD/MDS 病史。虽然 SET-2 表达突变型 (mu) 和野生型 (wt) JAK2，但其余阳性表达均携带同源/半合子 JAK2 突变。微卫星分析证实，MB-02、MUTZ-8 和 UKE-1 中染色体 9p 上的 JAK2 区域存在杂合性丢失 (LOH)，HEL 也是如此，HEL 是唯一缺乏任何报道的 MPD/MDS 历史的 JAK2mu 细胞系。所有 5 个 JAK2mu 细胞系均表现出 MDS 的细胞遗传学特征，即 5q 或 7q 丢失，其中 4/5 的病例显着影响两条染色体。我们的 FISH 和微卫星分析相结合，揭示了一种补充有丝分裂重组的新机制，该机制先前被提出来解释 JAK2 LOH，即带有/不带有选择性 JAK2mu 扩增的染色体缺失。 JAK2mu 细胞系比 JAK2wt 细胞系对 JAK2 抑制表现出更高的敏感性，这证实了突变的 JAK2 蛋白对生长和预防细胞凋亡的重要性。总之，源自有 MPD/MDS 病史的患者的 JAK2 V617F 细胞系代表了阐明这种 JAK2 突变病理学的新研究工具。
A mutation in the JH2 pseudokinase domain of the Janus kinase 2 gene (JAK2 V617F) has been described in chronic myeloproliferative disorders (MPD). We screened 79 acute myeloid leukemia (AML) cell lines and found five positive for JAK2 V617F (HEL, MB-02, MUTZ-8, SET-2, UKE-1), 4/5 with histories of MPD/MDS. While SET-2 expressed both mutant (mu) and wild-type (wt) JAK2, remaining positives carried homo-/hemizygous JAK2 mutations. Microsatellite analysis confirmed losses of heterozygosity (LOH) affecting the JAK2 region on chromosome 9p in MB-02, MUTZ-8 and UKE-1, but also in HEL, the only JAK2mu cell line lacking any reported MPD/MDS history. All five JAK2mu cell lines displayed cytogenetic hallmarks of MDS, namely losses of 5q or 7q, remarkably in 4/5 cases affecting both chromosomes. Our combined FISH and microsatellite analysis uncovered a novel mechanism to supplement mitotic recombination previously proposed to explain JAK2 LOH, namely chromosome deletion with/without selective JAK2mu amplification. Confirming the importance of the mutated JAK2 protein for growth and prevention of apoptosis, JAK2mu cell lines displayed higher sensitivities to JAK2 inhibition than JAK2wt cell lines. In summary, JAK2 V617F cell lines, derived from patients with history of MPD/MDS, represent novel research tools for elucidating the pathobiology of this JAK2 mutation.