JAK2 inhibition prevents innate immune responses and rescues animals from sepsis.
JAK2 inhibition prevents innate immune responses and rescues animals from sepsis.
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DOI：
10.1007/s00109-010-0628-z
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发表时间：
2010-08
影响因子：
4.7
通讯作者：
Ulloa, Luis
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pena, Geber;Cai, Bolin;Deitch, Edwin A.;Ulloa, Luis
脓毒症是住院患者死亡的主要原因，其特征在于致命的全身炎症反应。JAK 2是调节免疫应答的必需酪氨酸激酶。然而，JAK 2在感染性疾病中的意义仍然不确定。在这里，我们报告JAK 2抑制剂在临床相关的时间范围内拯救动物免于多微生物败血症。用AG 490抑制JAK 2可防止NF-κB活化，调节巨噬细胞活化，并抑制炎性细胞因子的产生。JAK 2的抑制以浓度依赖性方式减弱巨噬细胞和脾细胞中的TNF产生。JAK 2抑制特异性阻止LPS诱导的STAT 3酪氨酸磷酸化，而不影响巨噬细胞中的丝氨酸磷酸化。JAK 2抑制剂可抑制经典p65 RelA/p50 NF-κB1通路的激活，但对其他NF-κB蛋白无抑制作用。在体内，JAK 2抑制通过调节肺和脾中的TNF产生来抑制血清TNF水平，并以浓度依赖性方式保护小鼠免于致死性内毒素血症。AG 490还抑制HMGB 1从巨噬细胞的细胞外释放，并防止脓毒症期间血清HMGB 1水平的增加。JAK 2抑制在脓毒症发作后24小时开始，将小鼠从多微生物脓毒症中拯救出来。我们的研究是JAK 2抑制剂可能在临床相关时间范围内为脓毒症治疗提供药理学优势的第一个实验证据。
Sepsis, a leading cause of death in hospitalized patients, is characterized by lethal systemic inflammatory responses. JAK2 is an essential tyrosine kinase modulating immune responses. However, the implications of JAK2 in infectious disorders remain undetermined. Here, we report that JAK2 inhibitors rescue animals from polymicrobial sepsis in a clinically relevant time frame. JAK2 inhibition with AG490 prevents NF-κB activation, modulates macrophage activation, and restrains the production of inflammatory cytokines. The inhibition of JAK2 blunted TNF production in both macrophages and splenocytes in a concentration-dependent manner. JAK2 inhibition specifically prevents LPS-induced STAT3 tyrosine phosphorylation without affecting serine phosphorylation in macrophages. JAK2 inhibitor prevents the activation of the canonical p65RelA/p50NF-κB1 pathway but not the other NF-κB proteins. In vivo, JAK2 inhibition restrains serum TNF levels by modulating TNF production in the lung and the spleen and protects mice from lethal endotoxemia in a concentration-dependent manner. AG490 also inhibits extracellular release of HMGB1 from macrophages and prevents an increase in serum HMGB1 levels during sepsis. JAK2 inhibition started at 24 h after the onset of sepsis rescued the mice from polymicrobial sepsis. Our study is the first experimental evidence that JAK2 inhibitors may provide a pharmacological advantage for the treatment of sepsis in a clinically relevant time frame.
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