Digital signaling and hysteresis characterize ras activation in lymphoid cells.
Digital signaling and hysteresis characterize ras activation in lymphoid cells.
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DOI：
10.1016/j.cell.2008.11.051
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发表时间：
2009-01-23
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Roose JP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Das J;Ho M;Zikherman J;Govern C;Yang M;Weiss A;Chakraborty AK;Roose JP
RAS蛋白的激活是不同细胞类型功能决定的基础。RasGRP和SOS两种分子催化淋巴细胞中RAS的活化。活性RAS与SOS变构口袋的结合显着增加了SOS的活性，为SOS介导的RAS激活建立了一个正反馈回路。结合计算机和体外研究，我们证明淋巴细胞中的数字信号(细胞“开”或“关”)是由SOS的反馈调节决定的。SOS的反馈回路导致剂量-反应曲线的滞后，这可以使刺激被取消时维持RAS激活的能力，并表现出对过去与抗原相遇的“记忆”。单独通过RasGRP激活RAS是模拟的(随着刺激的幅度逐渐增加)。我们描述了互补模拟(RasGRP)和数字(SOS)路径如何作用于RAS，将模拟输入有效地转换为数字输出。许多关于我们的发现对淋巴细胞功能和发育的影响的预测都被注意到了。
Activation of Ras proteins underlies functional decisions in diverse cell types. Two molecules, RasGRP and SOS, catalyze Ras activation in lymphocytes. Binding of active Ras to SOS′ allosteric pocket markedly increases SOS′ activity establishing a positive feedback loop for SOS-mediated Ras activation. Integrating in silico and in vitro studies, we demonstrate that digital signaling in lymphocytes (cells are “on” or “off”) is predicated upon feedback regulation of SOS. SOS′ feedback loop leads to hysteresis in the dose-response curve, which can enable a capacity to sustain Ras activation as stimuli are withdrawn and exhibit “memory” of past encounters with antigen. Ras activation via RasGRP alone is analog (graded increase in amplitude with stimulus). We describe how complementary analog (RasGRP) and digital (SOS) pathways act on Ras to efficiently convert analog input to digital output. Numerous predictions regarding the impact of our findings on lymphocyte function and development are noted.
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