Cooperative effects of drug-resistance mutations in the flap region of HIV-1 protease.
Cooperative effects of drug-resistance mutations in the flap region of HIV-1 protease.
复制标题
HIV-1蛋白酶皮瓣区域中抗药性突变的合作作用。
DOI：
10.1021/cb3006193
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发表时间：
2013-03-15
影响因子：
4
通讯作者：
Schiffer, Celia A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Foulkes-Murzycki, Jennifer E.;Rosi, Christina;Yilmaz, Nese Kurt;Shafer, Robert W.;Schiffer, Celia A.
了解多个突变在赋予耐药性方面的相互依赖性对于开发新型和强大的抑制剂至关重要。随着HIV-1蛋白酶继续适应和逃避抑制剂，同时仍然保持特异性识别和有效切割其底物的能力，耐药性问题变得更加复杂。在治疗的选择性压力下，相关突变在整个酶中积累，以损害抑制剂结合，但表征它们的能量相互依赖性并不简单。一种特定的耐药变体（L10 I/G48 V/I54 V/V82 A）相对于野生型酶显示出极端的熵-焓补偿，但类似的变体（L10 I/G48 V/I54 A/V82 A）没有。个别突变的酶的皮瓣（残基48和54）的网站显示，热力学效应是不可加性的。相反，变体的热力学特征依赖于同时存在的突变的特定组合所产生的协同效应。
Understanding the interdependence of multiple mutations in conferring drug resistance is crucial to the development of novel and robust inhibitors. As HIV-1 protease continues to adapt and evade inhibitors while still maintaining the ability to specifically recognize and efficiently cleave its substrates, the problem of drug resistance has become more complicated. Under the selective pressure of therapy, correlated mutations accumulate throughout the enzyme to compromise inhibitor binding, but characterizing their energetic interdependency is not straightforward. A particular drug resistant variant (L10I/G48V/I54V/V82A) displays extreme entropy-enthalpy compensation relative to wild-type enzyme but a similar variant (L10I/G48V/I54A/V82A) does not. Individual mutations of sites in the flaps (residues 48 and 54) of the enzyme reveal that the thermodynamic effects are not additive. Rather the thermodynamic profile of the variants is interdependent on the cooperative effects exerted by particular combination of mutations simultaneously present.
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DOI：
10.1097/qad.0b013e3283324283
发表时间：
2010-01-02
期刊：
AIDS (London, England)
影响因子：
--
作者：
HIV-CAUSAL Collaboration;Ray M;Logan R;Sterne JA;Hernández-Díaz S;Robins JM;Sabin C;Bansi L;van Sighem A;de Wolf F;Costagliola D;Lanoy E;Bucher HC;von Wyl V;Esteve A;Casbona J;del Amo J;Moreno S;Justice A;Goulet J;Lodi S;Phillips A;Seng R;Meyer L;Pérez-Hoyos S;García de Olalla P;Hernán MA
通讯作者：
Hernán MA
影响因子：
2.9
作者：
Ohtaka, H;Schön, A;Freire, E
通讯作者：
Freire, E
DOI：
10.1007/bf01028194
发表时间：
1993-06-01
期刊：
JOURNAL OF PROTEIN CHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
HUI, JO;TOMASSELLI, AG;HEINRIKSON, RL
通讯作者：
HEINRIKSON, RL
影响因子：
5.7
作者：
Ishima, R;Freedberg, DI;Torchia, DA
通讯作者：
Torchia, DA
影响因子：
8
作者：
Ohtaka, H;Velázquez-Campoy, A;Freire, E
通讯作者：
Freire, E