Structural Based Screening of Antiandrogen Targeting Activation Function-2 Binding Site
Structural Based Screening of Antiandrogen Targeting Activation Function-2 Binding Site
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基于结构的抗雄激素靶向激活功能-2 结合位点筛选
DOI：
10.3389/fphar.2018.01419
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发表时间：
2018-11
影响因子：
5.6
通讯作者：
Jinming Zhou
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yangguang Liu;Meng Wu;Tianqi Wang;Yongli Xie;Xiangling Cui;Liujun He;Yang He;Xiaoyu Li;Mingliang Liu;Laixing Hu;Shan Cen;Jinming Zhou
雄激素受体（AR）在前列腺癌（PCa）的发生、发展中起重要作用。目前的抗雄激素治疗在激素结合口袋（HBP）处诱导抗性突变，将这些药物的活性从拮抗剂转化为激动剂。因此，对于开发规避基于突变的抗性的新型抗雄激素存在高度未满足的医学需求。在此，通过分析AR的结构与配体结合的激活功能-2（AF 2）的网站，我们建立了一个组合药效团模型。计算机筛选和随后的生物学评价导致发现了与AF 2位点结合的新型先导化合物IMB-A6，其抑制野生型（WT）或抗性突变AR的活性。我们的工作表明，基于结构的药物设计是一种有效的策略，发现新的抗雄激素，并提供了一类新的小分子抗雄激素的新的治疗药物对前列腺癌的发展。
Androgen receptor (AR) plays a critical role in the development and progression of prostate cancer (PCa). Current antiandrogen therapies induce resistant mutations at the hormone binding pocket (HBP) that convert the activity of these agents from antagonist to agonist. Thus, there is a high unmet medical need for the development of novel antiandrogens which circumvent mutation-based resistance. Herein, through the analysis of AR structures with ligands binding to the activation function-2 (AF2) site, we built a combined pharmacophore model. In silico screening and the subsequent biological evaluation lead to the discovery of the novel lead compound IMB-A6 that binds to the AF2 site, which inhibits the activity of either wild-type (WT) or resistance mutated ARs. Our work demonstrates structure-based drug design is an efficient strategy to discover new antiandrogens, and provides a new class of small molecular antiandrogens for the development of novel treatment agents against PCa.
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DOI：
10.1007/978-1-4614-6828-8
发表时间：
2013
期刊：
--
影响因子：
--
作者：
D. Tindall
通讯作者：
D. Tindall
影响因子：
4.7
作者：
Aragon-Ching JB
通讯作者：
Aragon-Ching JB
DOI：
10.1007/978-3-319-78646-9
发表时间：
2018
影响因子：
--
作者：
M. Hallek
通讯作者：
M. Hallek
影响因子：
4.8
作者：
Bohl, CE;Miller, DD;Dalton, JT
通讯作者：
Dalton, JT
DOI：
--
发表时间：
2002-12
期刊：
Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine
影响因子：
--
作者：
O. Maeda;M. Usami
通讯作者：
O. Maeda;M. Usami