Zika Virus NS4A and NS4B Proteins Deregulate Akt-mTOR Signaling in Human Fetal Neural Stem Cells to Inhibit Neurogenesis and Induce Autophagy.
Zika Virus NS4A and NS4B Proteins Deregulate Akt-mTOR Signaling in Human Fetal Neural Stem Cells to Inhibit Neurogenesis and Induce Autophagy.
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DOI：
10.1016/j.stem.2016.07.019
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发表时间：
2016-11-03
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Jung, Jae U.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liang, Qiming;Luo, Zhifei;Zeng, Jianxiong;Chen, Weiqiang;Foo, Suan-Sin;Lee, Shin-Ae;Ge, Jianning;Wang, Su;Goldman, Steven A.;Zlokovic, Berislav V.;Zhao, Zhen;Jung, Jae U.
目前寨卡病毒（ZIKV）感染的广泛爆发与严重的临床出生缺陷有关，特别是小头畸形，迫切需要研究ZIKV发病机制的分子机制。Akt-mTOR信号传导是脑发育和自噬调节所必需的关键细胞通路之一。在这里，我们表明ZIKV感染人胎儿神经干细胞（fNSC）导致Akt-mTOR通路的抑制，导致神经发生缺陷和自噬的异常激活。通过筛选ZIKV中存在的三种结构蛋白和七种非结构蛋白，我们发现其中两种NS 4A和NS 4 B协同抑制Akt-mTOR通路并导致细胞失调。来自密切相关的登革病毒的相应蛋白质对神经发生没有相同的作用。因此，我们的研究突出了ZIKV NS 4A和NS 4 B作为病毒发病机制的候选决定因素，并确定了其作用的作用机制，提示了抗ZIKV治疗干预的潜在靶点。
The current widespread outbreak of Zika virus (ZIKV) infection has been linked to severe clinical birth defects, particularly microcephaly, warranting urgent study of the molecular mechanisms underlying ZIKV pathogenesis. Akt-mTOR signaling is one of the key cellular pathways essential for brain development and autophagy regulation. Here, we show that ZIKV infection of human fetal neural stem cells (fNSCs) causes inhibition of the Akt-mTOR pathway, leading to defective neurogenesis and aberrant activation of autophagy. By screening the three structural proteins and seven nonstructural proteins present in ZIKV, we found that two, NS4A and NS4B, cooperatively suppress the Akt-mTOR pathway and lead to cellular dysregulation. Corresponding proteins from the closely related dengue virus do not have the same effect on neurogenesis. Thus, our study highlights ZIKV NS4A and NS4B as candidate determinants of viral pathogenesis and identifies a mechanism of action for their effects, suggesting potential targets for anti-ZIKV therapeutic intervention.
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DOI：
10.1523/jneurosci.4491-12.2013
发表时间：
2013-04-03
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Guo H;Zhao Z;Yang Q;Wang M;Bell RD;Wang S;Chow N;Davis TP;Griffin JH;Goldman SA;Zlokovic BV
通讯作者：
Zlokovic BV
影响因子：
30.3
作者：
Heaton NS;Randall G
通讯作者：
Randall G
影响因子：
5.4
作者：
Liang, Qiming;Chang, Brian;Jung, Jae U.
通讯作者：
Jung, Jae U.
影响因子：
4.8
作者：
McLean, Jeffrey E.;Wudzinska, Aleksandra;Zakeri, Zahra
通讯作者：
Zakeri, Zahra
寨卡病毒破坏神经祖细胞发育并导致小鼠小头畸形
影响因子：
23.9
作者：
Li, Cui;Xu, Dan;Xu, Zhiheng
通讯作者：
Xu, Zhiheng