Discovery and characterization of a highly selective FAAH inhibitor that reduces inflammatory pain.
Discovery and characterization of a highly selective FAAH inhibitor that reduces inflammatory pain.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2009.02.013
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发表时间：
2009-04-24
影响因子：
--
通讯作者：
Cravatt BF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ahn K;Johnson DS;Mileni M;Beidler D;Long JZ;McKinney MK;Weerapana E;Sadagopan N;Liimatta M;Smith SE;Lazerwith S;Stiff C;Kamtekar S;Bhattacharya K;Zhang Y;Swaney S;Van Becelaere K;Stevens RC;Cravatt BF
内源性大麻素是一种脂质信号分子，调节哺乳动物的广泛行为，包括疼痛、炎症和认知/情绪状态。内源性大麻酰胺主要由整膜酶脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)降解，目前在体内开发FAAH抑制剂以增强内源性大麻素信号转导受到了广泛关注。在这里，我们报告了一种高效和选择性的FAAH抑制剂PF-3845的发现和详细的表征。机理和结构研究证实，PF-3845是一种共价抑制剂，可以使FAAH的丝氨酸亲核试剂氨基甲酰化。通过基于活性的蛋白质图谱确定，PF-3845在体内选择性地抑制FAAH，并在长达24小时的时间内提高脑组织中的ANA水平，导致大麻素受体依赖性炎性疼痛的显著减少。因此，这些数据表明PF-3845是体内表征内源性大麻素系统的有价值的药理学工具。
Endocannabinoids are lipid signaling molecules that regulate a wide range of mammalian behaviors, including pain, inflammation, and cognitive/emotional state. The endocannabinoid anandamide is principally degraded by the integral membrane enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH), and there is currently much interest in developing FAAH inhibitors to augment endocannabinoid signaling in vivo. Here we report the discovery and detailed characterization of a highly efficacious and selective FAAH inhibitor PF-3845. Mechanistic and structural studies confirm that PF-3845 is a covalent inhibitor that carbamylates FAAH's serine nucleophile. PF-3845 selectively inhibits FAAH in vivo as determined by activity-based protein profiling and raises brain anandamide levels for up to 24 hrs, resulting in profound cannabinoid receptor-dependent reductions in inflammatory pain. These data thus designate PF-3845 as a valuable pharmacological tool for in vivo characterization of the endocannabinoid system.
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