JNK confers 5-fluorouracil resistance in p53-deficient and mutant p53-expressing colon cancer cells by inducing survival autophagy.
JNK confers 5-fluorouracil resistance in p53-deficient and mutant p53-expressing colon cancer cells by inducing survival autophagy.
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JNK 通过诱导存活自噬赋予 p53 缺陷和突变 p53 表达结肠癌细胞 5-氟尿嘧啶耐药性
DOI：
10.1038/srep04694
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发表时间：
2014-04-15
影响因子：
4.6
通讯作者：
Han W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sui X;Kong N;Wang X;Fang Y;Hu X;Xu Y;Chen W;Wang K;Li D;Jin W;Lou F;Zheng Y;Hu H;Gong L;Zhou X;Pan H;Han W
p53肿瘤抑制基因的缺陷或突变通常发生在人类癌症中，并可导致疾病进展和化疗耐药性。目前，虽然自噬的促生存或促死亡效应仍然是一个有争议的问题，但越来越多的数据似乎支持自噬促进癌细胞对化疗治疗的抵抗的观点。在这里，我们报告了5-FU治疗导致HCT 116 p53−/−和HT-29癌细胞中异常的自噬体积累。针对Atg 5或Beclin 1的3-MA、CQ或小干扰RNA处理对自噬的特异性抑制可以增强这些耐药癌细胞对5-FU的重新致敏性。在进一步的分析中，我们发现JNK激活和Bcl-2的磷酸化是5-FU诱导的自噬的关键决定因素。通过化合物SP 600125或JNK siRNA抑制JNK抑制了自噬和c-Jun和Bcl-2的磷酸化，但增加了HCT 116 p53−/−和HT 29细胞中5-FU诱导的凋亡。综上所述，我们的结果表明，JNK激活通过促进自噬作为促生存效应，可能通过诱导Bcl-2磷酸化，在HCT 116 p53−/−和HT 29细胞中赋予5-FU抗性。这些结果提供了一个有前途的策略，以提高5-FU为基础的化疗的疗效，对结直肠癌患者携带p53基因突变。
Deficiency or mutation in the p53 tumor suppressor gene commonly occurs in human cancer and can contribute to disease progression and chemotherapy resistance. Currently, although the pro-survival or pro-death effect of autophagy remains a controversial issue, increasing data seem to support the idea that autophagy facilitates cancer cell resistance to chemotherapy treatment. Here we report that 5-FU treatment causes aberrant autophagosome accumulation in HCT116 p53−/− and HT-29 cancer cells. Specific inhibition of autophagy by 3-MA, CQ or small interfering RNA treatment targeting Atg5 or Beclin 1 can potentiate the re-sensitization of these resistant cancer cells to 5-FU. In further analysis, we show that JNK activation and phosphorylation of Bcl-2 are key determinants in 5-FU-induced autophagy. Inhibition of JNK by the compound SP600125 or JNK siRNA suppressed autophagy and phosphorylation of c-Jun and Bcl-2 but increased 5-FU-induced apoptosis in both HCT116 p53−/− and HT29 cells. Taken together, our results suggest that JNK activation confers 5-FU resistance in HCT116 p53−/− and HT29 cells by promoting autophagy as a pro-survival effect, likely via inducing Bcl-2 phosphorylation. These results provide a promising strategy to improve the efficacy of 5-FU-based chemotherapy for colorectal cancer patients harboring a p53 gene mutation.
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