Structure and catalytic mechanism of human steroid 5beta-reductase (AKR1D1).
Structure and catalytic mechanism of human steroid 5beta-reductase (AKR1D1).
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DOI：
10.1016/j.mce.2008.09.013
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发表时间：
2009-03-25
影响因子：
4.1
通讯作者：
Penning TM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Di Costanzo L;Drury JE;Christianson DW;Penning TM
人类固醇 5β-还原酶（醛酮还原酶 (AKR) 1D1）催化类固醇激素和胆汁酸前体中 Δ4-烯双键的还原。我们以高分辨率报道了 AKR1D1-NADP+ 二元复合物以及 AKR1D1-NADP+-可的松、AKR1D1-NADP+-孕酮和 AKR1D1-NADP+-睾酮三元复合物的结构。最近，AKR1D1-NADP+-5β-二氢孕酮复合物的结构表明该产物被无效结合。此后提出了两种截然不同的类固醇双键还原机制。然而，定点诱变仅支持一种机制。在此机制中，4-pro-R 氢化物从烟酰胺环的背面转移至类固醇底物的 C5。 E120 是 AKR 催化四联体中的独特取代物，允许类固醇底物更深地渗透到活性位点，以促进最佳反应物定位。它与 Y58 一起创建“超酸性”氧阴离子孔，用于 C3 酮的极化。不支持 K87 在使用 AKR1D1-NADP+-5β-二氢孕酮结构提出的质子中继中的作用。
Human steroid 5β-reductase (aldo-keto reductase (AKR) 1D1) catalyzes reduction of Δ4-ene double bonds in steroid hormones and bile acid precursors. We have reported the structures of an AKR1D1-NADP+ binary complex, and AKR1D1-NADP+-cortisone, AKR1D1-NADP+-progesterone and AKR1D1-NADP+-testosterone ternary complexes at high resolutions. Recently, structures of AKR1D1-NADP+-5β-dihydroprogesterone complexes showed that the product is bound unproductively. Two quite different mechanisms of steroid double bond reduction have since been proposed. However, site-directed mutagenesis supports only one mechanism. In this mechanism, the 4-pro-R hydride is transferred from the re-face of the nicotinamide ring to C5 of the steroid substrate. E120, a unique substitution in the AKR catalytic tetrad, permits a deeper penetration of the steroid substrate into the active site to promote optimal reactant positioning. It participates with Y58 to create a “superacidic” oxyanion hole for polarization of the C3 ketone. A role for K87 in the proton relay proposed using the AKR1D1-NADP+-5β-dihydroprogesterone structure is not supported.
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影响因子：
4.1
作者：
Kratzer, R;Nidetzky, B
通讯作者：
Nidetzky, B
DOI：
10.1111/j.1432-1033.1967.tb00163.x
发表时间：
1967-01-01
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
BERSEUS, O
通讯作者：
BERSEUS, O
影响因子：
2.9
作者：
GRIMSHAW, CE;BOHREN, KM;GABBAY, KH
通讯作者：
GABBAY, KH
影响因子：
2.9
作者：
Faucher, Frederick;Cantin, Line;Breton, Rock
通讯作者：
Breton, Rock
影响因子：
4.1
作者：
Jez, JM;Bennett, MJ;Penning, TM
通讯作者：
Penning, TM