Deubiquitylase OTUD6B stabilizes the mutated pVHL and suppresses cell migration in clear cell renal cell carcinoma.
Deubiquitylase OTUD6B stabilizes the mutated pVHL and suppresses cell migration in clear cell renal cell carcinoma.
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去泛素化酶 OTUD6B 稳定突变的 pVHL 并抑制透明细胞肾细胞癌中的细胞迁移
DOI：
10.1038/s41419-021-04135-3
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发表时间：
2022-02-02
影响因子：
9
通讯作者：
Cui CP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo K;Wei Y;Wang Z;Zhang X;Zhang X;Liu X;Wu W;Wu Z;Zhang L;Cui CP
Von Hippel-Lindau (VHL) 是一种重要的肿瘤抑制因子，其失活是遗传性 VHL 疾病和大多数散发性透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的标志。具有错义点突变的 VHL 蛋白 (pVHL) 不稳定，并且由于 elongin 结合的破坏而被蛋白酶体降解。含去泛素化酶卵巢肿瘤结构域 6B (OTUD6B) 已被证明可偶联 pVHL 和 elongin B，形成稳定的 VHL - elonginB - elonginC 复合物，从而保护 pVHL 免遭降解。然而，OTUD6B 是否控制 pVHL 野生型和 ccRCC 中错义突变体的稳定性仍然很大程度上难以捉摸。在此，我们报道低 OTUD6B 水平预示着 VHL 错义突变的 ccRCC 患者生存率较差，但不预测移码缺失和无义突变。 OTUD6B 能够与野生型 pVHL 和肿瘤来源的 pVHL 错义突变体（pVHL I151T 除外）相互作用，并减少它们在 ccRCC 细胞中的泛素化和蛋白酶体降解。从功能上讲，我们发现 OTUD6B 耗竭以 pVHL 依赖性方式增强 ccRCC 细胞中的细胞迁移和 HIF-2α 水平。此外，除 pVHL I151T 外，OTUD6B 耗尽降低了异位 pVHL 错义突变体对细胞迁移和 HIF-2α 水平的抑制作用。因此，我们推测I151残基可能是pVHL与OTUD6B结合的关键位点之一。这些结果表明OTUD6B是pVHL错义突变体稳定性的重要调节因子，这为VHL突变的ccRCC提供了潜在的治疗策略。
Von Hippel-Lindau (VHL) is an important tumor suppressor, and its inactivation is a hallmark of inherited VHL disease and most sporadic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). VHL protein (pVHL) with missense point mutations are unstable and degraded by the proteasome because of the disruption of elongin binding. Deubiquitylase ovarian tumor domain-containing 6B (OTUD6B) had been documented to couple pVHL and elongin B to form stable VHL - elonginB - elonginC complex, which protects pVHL from degradation. However, whether OTUD6B governs the stability of pVHL wild type and the missense mutants in ccRCC remains largely elusive. Here, we reported that low OTUD6B level predicted poorer survival in ccRCC patients with VHL missense mutation, but not frameshift deletion and nonsense mutation. OTUD6B is able to interact with wild type pVHL and tumor-derived pVHL missense mutants, except for pVHL I151T, and decrease their ubiquitylation and proteasomal degradation in ccRCC cells. Functionally, we revealed that OTUD6B depletion enhanced cell migration and HIF-2α level in ccRCC cells in a pVHL dependent manner. In addition, OTUD6B depletion reduced the inhibitory effects of ectopic pVHL missense mutants on cell migration and HIF-2α level, except for pVHL I151T. Thus, we speculated that I151 residue might be one of key sites of pVHL binding to OTUD6B. These results suggested that OTUD6B is an important regulator for the stability of pVHL missense mutants, which provides a potential therapeutic strategy for ccRCC with VHL mutations.
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KLAUSNER, RD
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发表时间：
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--
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