Inferring protein 3D structure from deep mutation scans.
Inferring protein 3D structure from deep mutation scans.
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从深度突变扫描推断蛋白质 3D 结构。
DOI：
10.1038/s41588-019-0432-9
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发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Marks,DeboraS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rollins,NathanJ;Brock,KellyP;Poelwijk,FrankJ;Stiffler,MichaelA;Gauthier,NicholasP;Sander,Chris;Marks,DeboraS
我们描述了一种三维（3D）结构测定的实验方法，该方法利用了高通量突变扫描的日益简便性。受自然进化序列协变计算蛋白质和RNA折叠成功的启发，我们探索了“实验室”合成序列变异是否也可能产生3D结构。我们分析了五个大规模的突变扫描，发现实验中具有最大正上位性的残基对足以确定3D折叠。我们发现，最强的上位配对从遗传筛选的三种蛋白质，核酶和蛋白质的相互作用揭示3D内和大分子之间的联系。使用这些实验上位对，我们计算从头折叠GB1域（在1.8毫米的晶体结构）和WW域（2.1毫米）。我们提出了减少接触预测所需的突变体数量的策略，这表明基于基因组学的技术可以有效地预测3D结构。
We describe an experimental method of three-dimensional (3D) structure determination that exploits the increasing ease of high-throughput mutational scans. Inspired by the success of using natural, evolutionary sequence covariation to compute protein and RNA folds, we explored whether ‘laboratory’, synthetic sequence variation might also yield 3D structures. We analyzed five large-scale mutational scans and discovered that the pairs of residues with the largest positive epistasis in the experiments are sufficient to determine the 3D fold. We show that the strongest epistatic pairings from genetic screens of three proteins, a ribozyme and a protein interaction reveal 3D contacts within and between macromolecules. Using these experimental epistatic pairs, we compute ab initio folds for a GB1 domain (within 1.8 Å of the crystal structure) and a WW domain (2.1 Å). We propose strategies that reduce the number of mutants needed for contact prediction, suggesting that genomics-based techniques can efficiently predict 3D structure.
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