Bisthiazolidines: A Substrate-Mimicking Scaffold as an Inhibitor of the NDM-1 Carbapenemase.
Bisthiazolidines: A Substrate-Mimicking Scaffold as an Inhibitor of the NDM-1 Carbapenemase.
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DOI：
10.1021/acsinfecdis.5b00046
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发表时间：
2015-11-13
影响因子：
5.3
通讯作者：
Vila, Alejandro J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gonzalez, Mariano M.;Kosmopoulou, Magda;Mojica, Maria F.;Castillo, Valerie;Hinchliffe, Philip;Pettinati, Ilaria;Brem, Juergen;Schofield, Christopher J.;Mahler, Graciela;Bonomo, Robert A.;Llarrull, Leticia I.;Spencer, James;Vila, Alejandro J.
对几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的致病性革兰氏阴性菌是一个主要的公共卫生威胁。由这些细菌产生的Zn（II）依赖性或金属-β-内酰胺酶（MBL）是大多数β-内酰胺抗生素，包括碳青霉烯类，其是危及生命的革兰氏阴性感染的“最后一线疗法”。NDM-1是一种属于MBL家族的碳青霉烯酶，在全球范围内迅速传播。遗憾的是，MBL的抑制剂尚未开发。在这里，我们提出了双噻唑烷（BTZ）支架作为一种结构，具有β-内酰胺底物的一些特征，可以用金属结合基团修饰以靶向MBL活性位点。受已知MBL与β-内酰胺相互作用的启发，我们设计了四种BTZ，其表现为体外NDM-1抑制剂，Ki值在低微摩尔范围内（7 ± 1至19 ± 3 μM）。NMR光谱表明，它们抑制亚胺培南在产NDM-1的大肠杆菌中的水解。针对包含blaNDM-1的多种细菌菌株（包括鲍氏不动杆菌）的基于体外时间杀死细胞的测定显示，化合物恢复亚胺培南的抗菌活性。与NDM-1复合的最有效的杂环（L-CS319）的晶体结构在1.9 nm分辨率下鉴定了抑制剂结合的结构决定因素和进一步提高效力的机会。
Pathogenic Gram-negative bacteria resistant to almost all β-lactam antibiotics are a major public health threat. Zn(II)-dependent or metallo-β-lactamases (MBLs) produced by these bacteria inactivate most β-lactam antibiotics, including the carbapenems, which are “last line therapies” for life-threatening Gram-negative infections. NDM-1 is a carbapenemase belonging to the MBL family that is rapidly spreading worldwide. Regrettably, inhibitors of MBLs are not yet developed. Here we present the bisthiazolidine (BTZ) scaffold as a structure with some features of β-lactam substrates, which can be modified with metal-binding groups to target the MBL active site. Inspired by known interactions of MBLs with β-lactams, we designed four BTZs that behave as in vitro NDM-1 inhibitors with Ki values in the low micromolar range (from 7 ± 1 to 19 ± 3 μM). NMR spectroscopy demonstrated that they inhibit hydrolysis of imipenem in NDM-1-producing Escherichia coli. In vitro time kill cell-based assays against a variety of bacterial strains harboring blaNDM-1 including Acinetobacter baumannii show that the compounds restore the antibacterial activity of imipenem. A crystal structure of the most potent heterocycle (L-CS319) in complex with NDM-1 at 1.9 Å resolution identified both structural determinants for inhibitor binding and opportunities for further improvements in potency.
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DOI：
10.1107/s090744491003982x
发表时间：
2011-04
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Evans PR
通讯作者：
Evans PR
DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
NDM-1的Apo-和单位净形式的结构 - 高度有效的碳青霉烯酸化金属元素-β-内酰胺酶。
影响因子：
3.7
作者：
Kim Y;Tesar C;Mire J;Jedrzejczak R;Binkowski A;Babnigg G;Sacchettini J;Joachimiak A
通讯作者：
Joachimiak A
影响因子：
21.8
作者：
Brem, Juergen;van Berkel, Sander S.;Schofield, Christopher J.
通讯作者：
Schofield, Christopher J.
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC