In vitro activity of dolutegravir against wild-type and integrase inhibitor-resistant HIV-2.
In vitro activity of dolutegravir against wild-type and integrase inhibitor-resistant HIV-2.
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DOI：
10.1186/s12977-015-0146-8
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发表时间：
2015-02-05
期刊：
影响因子：
3.3
通讯作者：
University of Washington-Dakar HIV-2 Study Group
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Smith RA;Raugi DN;Pan C;Sow PS;Seydi M;Mullins JI;Gottlieb GS;University of Washington-Dakar HIV-2 Study Group
Dolutegravir最近成为第三个被批准用于hiv -1感染者的整合酶链转移抑制剂（INSTI）。与HIV-1的广泛数据集相比，dolutegravir用于HIV-2的体外研究和临床报告有限。为了评估dolutegravir在HIV-2治疗中的潜在作用，我们使用单周期试验、永生化T细胞的传播感染和定点诱变比较了野生型和inri耐药HIV-1和HIV-2菌株对该药的敏感性。在单周期试验中，来自INSTI-naïve个体的HIV-2 A组、HIV-2 B组和HIV-1分离株对dolutegravir比较敏感（平均EC50值分别为1.9、2.6和1.3 nM）。整合酶替换E92Q、Y143C、E92Q + Y143C和Q148R在HIV-2ROD9中对dolutegravir产生了相对较低的抗性（2- 6倍），但Q148K、E92Q + N155H、T97A + N155H和G140S + Q148R产生了中等抗性（10- 46倍），T97A + Y143C在HIV-2ROD9中产生了高水平的抗性（约5000倍）。相比之下，HIV-1NL4-3突变体E92Q + N155H、G140S + Q148R和T97A + Y143C的EC50分别比亲本株增加了2倍、4倍和无增加。E92Q + N155H和G140S + Q148R HIV-2ROD9的耐药表型也在CEM-ss细胞的传播感染中得到证实。我们的数据支持在INSTI-naïve HIV-2患者中使用dolutegravir，但表明，相对于HIV-1，更广泛的HIV-2整合酶替代品可能会使dolutegravir和其他INSTI之间产生交叉抗性。需要临床研究来评估多替格拉韦对hiv -2感染个体的疗效，包括以前用雷替格拉韦或艾韦替格拉韦治疗的患者。
Dolutegravir recently became the third integrase strand transfer inhibitor (INSTI) approved for use in HIV-1–infected individuals. In contrast to the extensive dataset for HIV-1, in vitro studies and clinical reports of dolutegravir for HIV-2 are limited. To evaluate the potential role of dolutegravir in HIV-2 treatment, we compared the susceptibilities of wild-type and INSTI-resistant HIV-1 and HIV-2 strains to the drug using single-cycle assays, spreading infections of immortalized T cells, and site-directed mutagenesis. HIV-2 group A, HIV-2 group B, and HIV-1 isolates from INSTI-naïve individuals were comparably sensitive to dolutegravir in the single-cycle assay (mean EC50 values = 1.9, 2.6, and 1.3 nM, respectively). Integrase substitutions E92Q, Y143C, E92Q + Y143C, and Q148R conferred relatively low levels of resistance to dolutegravir in HIV-2ROD9 (2- to 6-fold), but Q148K, E92Q + N155H, T97A + N155H and G140S + Q148R resulted in moderate resistance (10- to 46-fold), and the combination of T97A + Y143C in HIV-2ROD9 conferred high-level resistance (>5000-fold). In contrast, HIV-1NL4-3 mutants E92Q + N155H, G140S + Q148R, and T97A + Y143C showed 2-fold, 4-fold, and no increase in EC50, respectively, relative to the parental strain. The resistance phenotypes for E92Q + N155H, and G140S + Q148R HIV-2ROD9 were also confirmed in spreading infections of CEM-ss cells. Our data support the use of dolutegravir in INSTI-naïve HIV-2 patients but suggest that, relative to HIV-1, a broader array of replacements in HIV-2 integrase may enable cross-resistance between dolutegravir and other INSTI. Clinical studies are needed to evaluate the efficacy of dolutegravir in HIV-2–infected individuals, including patients previously treated with raltegravir or elvitegravir.
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DOI：
10.1097/qad.0000000000000244
发表时间：
2014-05-15
期刊：
AIDS (London, England)
影响因子：
--
作者：
Charpentier C;Eholié S;Anglaret X;Bertine M;Rouzioux C;Avettand-Fenoël V;Messou E;Minga A;Damond F;Plantier JC;Dabis F;Peytavin G;Brun-Vézinet F;Ekouevi DK;IeDEA West Africa Collaboration
通讯作者：
IeDEA West Africa Collaboration
影响因子：
6.4
作者：
Canducci, Filippo;Ceresola, Elisa R.;Clementi, Massimo
通讯作者：
Clementi, Massimo
影响因子：
4.9
作者：
Charpentier, Charlotte;Roquebert, Benedicte;Descamps, Diane
通讯作者：
Descamps, Diane
影响因子：
5.2
作者：
Canducci, Filippo;Ceresola, Elisa Rita;Clementi, Massimo
通讯作者：
Clementi, Massimo
影响因子：
3.7
作者：
Cavaco-Silva, Joana;Abecasis, Ana;Camacho, Ricardo Jorge
通讯作者：
Camacho, Ricardo Jorge