Serendipitous alkylation of a Plk1 ligand uncovers a new binding channel.
Serendipitous alkylation of a Plk1 ligand uncovers a new binding channel.
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DOI：
10.1038/nchembio.614
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发表时间：
2011-07-17
影响因子：
14.8
通讯作者：
Burke, Terrence R., Jr.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu, Fa;Park, Jung-Eun;Qian, Wen-Jian;Lim, Dan;Graeber, Martin;Berg, Thorsten;Yaffe, Michael B.;Lee, Kyung S.;Burke, Terrence R., Jr.
在目前的工作中，获得了意想不到的合成副产物，所述副产物是由polo样激酶1（Plk 1）polo盒结构域（PBD）结合肽PLHSpT的组氨酸咪唑环的δ1氮（N3）的烷基化产生的。对于最高亲和力的副产物，承载C6 H5（CH 2）8-基团，Plk 1 PBD共晶体结构揭示了先前被闭塞的新的结合通道。含有水解稳定的磷酸苏氨酰残基（pT）的该肽的N-末端PEG化形式以与非PEG化亲本相等的亲和力结合至Plk 1 PBD，但其表现出与两个密切相关的Plk 2或Plk 3的PBD的显著更少的相互作用。用这种聚乙二醇化肽处理培养的细胞导致Plk 1从中心体和动粒离域，以及有效诱导有丝分裂阻滞和凋亡性细胞死亡的染色体错位。这项工作提供了新的见解，可能会推动努力开发Plk 1 PBD结合抑制剂作为潜在的Plk 1特异性抗癌治疗药物。
In the current work, unanticipated synthetic byproducts were obtained arising from alkylation of the δ1 nitrogen (N3) of the histidine imidazole ring of the polo-like kinase-1 (Plk1) polo-box domain (PBD)-binding peptide PLHSpT. For the highest affinity byproduct, bearing a C6H5(CH2)8– group, a Plk1 PBD co-crystal structure revealed a new binding channel that had previously been occluded. An N-terminal PEGylated version of this peptide containing a hydrolytically-stable phosphothreonyl residue (pT) bound to the Plk1 PBD with affinity equal to the non-PEGylated parent, yet it exhibited significantly less interaction with the PBDs of the two closely-related Plk2 or Plk3. Treatment of cultured cells with this PEGylated peptide resulted in Plk1 delocalization from centrosomes and kinetochores, and chromosome misalignment that effectively induced mitotic block and apoptotic cell death. This work provides new insights that may advance efforts to develop Plk1 PBD-binding inhibitors as potential Plk1-specific anticancer therapeutic agents.
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