Nuclear localized C9orf72-associated arginine-containing dipeptides exhibit age-dependent toxicity in C. elegans.
Nuclear localized C9orf72-associated arginine-containing dipeptides exhibit age-dependent toxicity in C. elegans.
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DOI：
10.1093/hmg/ddx372
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发表时间：
2017-12-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Lamitina ST
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rudich P;Snoznik C;Watkins SC;Monaghan J;Pandey UB;Lamitina ST
C9orf72 基因中的六核苷酸重复扩展突变代表了多种神经退行性疾病的普遍遗传原因，包括肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆。该重复序列的非规范翻译产生了几种不同的二肽蛋白种类，它们可能在疾病中发挥病理作用。在这里，我们在模型系统秀丽隐杆线虫中表明，含精氨酸的二肽（而不是含丙氨酸的二肽）的表达在多种细胞环境（包括运动神经元）中产生毒性表型。 (PR)50 或 (GR)50 在发育过程中的表达会导致高度渗透性发育停滞，而发育后表达会导致老年性麻痹。 (PR)50-和(GR)50-绿色荧光蛋白标记的二肽均存在于细胞核中，并且核定位对于它们的毒性是必要且充分的。使用诱导表达系统，我们发现 (PR)50 引起的衰老表型需要持续的 (PR)50 表达和老化的细胞环境。 (PR)50 的毒性通过基因突变而改变，将生理衰老与时间衰老分开。然而，这些相同的突变未能改变 (GR)50 的毒性，表明 (PR)50 和 (GR)50 通过部分不同的机制发挥其毒性。改变生理衰老速度也减轻了其他 ALS 线虫模型的毒性，这表明 (PR)50 二肽可能与其他 ALS 致病蛋白具有相似的毒性机制。
A hexanucleotide repeat expansion mutation in the C9orf72 gene represents a prevalent genetic cause of several neurodegenerative diseases, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia. Non-canonical translation of this repeat gives rise to several distinct dipeptide protein species that could play pathological roles in disease. Here, we show in the model system Caenorhabditis elegans that expression of the arginine-containing dipeptides, but not alanine-containing dipeptides, produces toxic phenotypes in multiple cellular contexts, including motor neurons. Expression of either (PR)50 or (GR)50 during development caused a highly penetrant developmental arrest, while post-developmental expression caused age-onset paralysis. Both (PR)50- and (GR)50-green fluorescent protein tagged dipeptides were present in the nucleus and nuclear localization was necessary and sufficient for their toxicity. Using an inducible expression system, we discovered that age-onset phenotypes caused by (PR)50 required both continual (PR)50 expression and an aged cellular environment. The toxicity of (PR)50 was modified by genetic mutations that uncouple physiological aging from chronological aging. However, these same mutations failed to modify the toxicity of (GR)50, suggesting that (PR)50 and (GR)50 exert their toxicity through partially distinct mechanism(s). Changing the rate of physiological aging also mitigates toxicity in other C. elegans models of ALS, suggesting that the (PR)50 dipeptide might engage similar toxicity mechanisms as other ALS disease-causing proteins.
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与C9ORF72扩张相关的额颞叶变性和运动神经元疾病中二肽重复蛋白的脑分布。
影响因子：
7.1
作者：
Davidson YS;Barker H;Robinson AC;Thompson JC;Harris J;Troakes C;Smith B;Al-Saraj S;Shaw C;Rollinson S;Masuda-Suzukake M;Hasegawa M;Pickering-Brown S;Snowden JS;Mann DM
通讯作者：
Mann DM
DOI：
10.1126/science.1254917
发表时间：
2014-09-05
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Kwon I;Xiang S;Kato M;Wu L;Theodoropoulos P;Wang T;Kim J;Yun J;Xie Y;McKnight SL
通讯作者：
McKnight SL
影响因子：
3.5
作者：
Ash, Peter E. A.;Zhang, Yong-Jie;Link, Christopher D.
通讯作者：
Link, Christopher D.
在遗传背景中的蛋白质多态性不稳定突变SOD1毒性的直接表型表达。
影响因子：
4.5
作者：
Gidalevitz T;Krupinski T;Garcia S;Morimoto RI
通讯作者：
Morimoto RI
影响因子：
--
作者：
Han SK;Lee D;Lee H;Kim D;Son HG;Yang JS;Lee SV;Kim S
通讯作者：
Kim S