Group A Streptococcus modulates RAB1- and PIK3C3 complex-dependent autophagy
Group A Streptococcus modulates RAB1- and PIK3C3 complex-dependent autophagy
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DOI：
10.1080/15548627.2019.1628539
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发表时间：
2020-02
期刊：
影响因子：
13.3
通讯作者：
Hirotaka Toh;T. Nozawa;Atsuko Minowa‐Nozawa;Miyako Hikichi;Shintaro Nakajima;Chihiro Aikawa;I. Nakagawa
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hirotaka Toh;T. Nozawa;Atsuko Minowa‐Nozawa;Miyako Hikichi;Shintaro Nakajima;Chihiro Aikawa;I. Nakagawa
摘要 自噬选择性地针对入侵的细菌来保护细胞，而细菌病原体则抵消自噬以在细胞中生存。典型自噬的启动涉及 PIK3C3 复合物，但针对 A 组链球菌 (GAS) 的自噬是不依赖于 PIK3C3 的。我们报告，GAS 感染会引发 PIK3C3 依赖性和非依赖性自噬，并且 GAS 效应子 NAD 糖水解酶 (Nga) 选择性调节 PIK3C3 依赖性自噬。 GAS 通过分泌链球菌溶血素 O 和 Nga 调节饥饿诱导的（典型的）PIK3C3 依赖性自噬，Nga 还抑制早期感染期间 PIK3C3 依赖性 GAS 靶向自噬体的形成，并促进细胞内增殖。这种 Nga 敏感的自噬体形成涉及包含 ATG14 的 PIK3C3 复合物和 RAB1 GTPase，这对于 Nga 不敏感的 RAB9A/RAB17 阳性自噬体的形成都是可有可无的。此外，尽管 MTOR 抑制和随后的 ULK1、BECN1 和 ATG14 激活在 GAS 感染期间发生，但 ATG14 向 GAS 的募集受到损害，表明 Nga 抑制含有 ATG14 的 PIK3C3 复合物向自噬体形成位点的募集。我们的研究结果不仅揭示了以前未被识别的调节典型自噬的 GAS-宿主相互作用，而且还揭示了多种自噬途径的存在，使用不同的调节剂，针对细菌感染。缩写：ATG5：自噬相关5； ATG14：自噬相关14； ATG16L1：自噬相关16样1； BECN1: 贝克林 1; CALCOCO2：钙结合和卷曲螺旋结构域 2； GAS：A组链球菌； GcAV：含有 GAS 的自噬体样液泡； LAMP1：溶酶体相关膜蛋白1； MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻链3； MTORC1：雷帕霉素激酶复合物 1 的机制靶点； Nga：NAD-糖水解酶； PIK3C3：磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基3型； PtdIns3P：3-磷酸磷脂酰肌醇； PtdIns4P：4-磷酸磷脂酰肌醇； RAB：RAB，RAS癌基因GTP酶成员； RAB1A：RAB1A，RAS癌基因家族成员； RAB11A：RAB11A，RAS癌基因家族成员； RAB17：RAB17，RAS癌基因家族成员； RAB24：RAB24，RAS癌基因家族成员； RPS6KB1：核糖体蛋白S6激酶B1； SLO：链球菌溶血素O； SQSTM1: 隔离体 1; ULK1：unc-51 样自噬激活激酶 1； WIPI2：WD 重复结构域，磷酸肌醇相互作用 2
ABSTRACT Autophagy selectively targets invading bacteria to defend cells, whereas bacterial pathogens counteract autophagy to survive in cells. The initiation of canonical autophagy involves the PIK3C3 complex, but autophagy targeting Group A Streptococcus (GAS) is PIK3C3-independent. We report that GAS infection elicits both PIK3C3-dependent and -independent autophagy, and that the GAS effector NAD-glycohydrolase (Nga) selectively modulates PIK3C3-dependent autophagy. GAS regulates starvation-induced (canonical) PIK3C3-dependent autophagy by secreting streptolysin O and Nga, and Nga also suppresses PIK3C3-dependent GAS-targeting-autophagosome formation during early infection and facilitates intracellular proliferation. This Nga-sensitive autophagosome formation involves the ATG14-containing PIK3C3 complex and RAB1 GTPase, which are both dispensable for Nga-insensitive RAB9A/RAB17-positive autophagosome formation. Furthermore, although MTOR inhibition and subsequent activation of ULK1, BECN1, and ATG14 occur during GAS infection, ATG14 recruitment to GAS is impaired, suggesting that Nga inhibits the recruitment of ATG14-containing PIK3C3 complexes to autophagosome-formation sites. Our findings reveal not only a previously unrecognized GAS-host interaction that modulates canonical autophagy, but also the existence of multiple autophagy pathways, using distinct regulators, targeting bacterial infection. Abbreviations: ATG5: autophagy related 5; ATG14: autophagy related 14; ATG16L1: autophagy related 16 like 1; BECN1: beclin 1; CALCOCO2: calcium binding and coiled-coil domain 2; GAS: group A streptococcus; GcAV: GAS-containing autophagosome-like vacuole; LAMP1: lysosomal associated membrane protein 1; MAP1LC3/LC3: microtubule associated protein 1 light chain 3; MTORC1: mechanistic target of rapamycin kinase complex 1; Nga: NAD-glycohydrolase; PIK3C3: phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3; PtdIns3P: phosphatidylinositol-3-phosphate; PtdIns4P: phosphatidylinositol-4-phosphate; RAB: RAB, member RAS oncogene GTPases; RAB1A: RAB1A, member RAS oncogene family; RAB11A: RAB11A, member RAS oncogene family; RAB17: RAB17, member RAS oncogene family; RAB24: RAB24, member RAS oncogene family; RPS6KB1: ribosomal protein S6 kinase B1; SLO: streptolysin O; SQSTM1: sequestosome 1; ULK1: unc-51 like autophagy activating kinase 1; WIPI2: WD repeat domain, phosphoinositide interacting 2