PAR1 regulation of CXCL1 expression and neutrophil recruitment to the lung in mice infected with influenza A virus.
PAR1 regulation of CXCL1 expression and neutrophil recruitment to the lung in mice infected with influenza A virus.
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DOI：
10.1111/jth.15221
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发表时间：
2021-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Mackman N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Antoniak S;Tatsumi K;Schmedes CM;Egnatz GJ;Auriemma AC;Bharathi V;Stokol T;Beck MA;Griffin JH;Palumbo JS;Mackman N
蛋白酶激活受体 1 (PAR1) 在多种免疫细胞和肺部表达。我们发现 PAR1 通过增强心脏成纤维细胞中 Toll 样受体 3 依赖性干扰素表达在柯萨奇病毒 B3 感染中发挥作用。我们研究了 PAR1 在甲型流感病毒 (IAV) 感染小鼠模型中的作用。我们使用的小鼠有 PAR1 整体缺陷、PAR1 细胞类型特异性缺陷或 PAR1 在 R41 或 R46 裂解位点突变。与感染 IAV 的对照小鼠相比，PAR1 缺陷小鼠肺部 CXCL1 表达增加，中性粒细胞募集增加，支气管肺泡灌洗液中蛋白质水平增加，并且 IAV 感染后死亡率增加。细胞类型特异性缺失 PAR1 的小鼠的结果表明，造血细胞表达的 PAR1 抑制了 CXCL1 的表达，而内皮细胞表达的 PAR1 增强了 IAV 感染后 CXCL1 的表达。 PAR1 激活还增强了人内皮细胞系中聚肌胞苷酸对白细胞介素 8 的诱导。 PAR1 R46 裂解位点的突变与 IAV 感染引起的肺部 CXCL1 表达增加相关，这表明 R46 信号传导抑制 CXCL1 表达。这些结果表明，不同细胞类型的 PAR1 表达和不同蛋白酶的激活可调节 IAV 感染期间的免疫反应。
Protease‐activated receptor 1 (PAR1) is expressed in various immune cells and in the lung. We showed that PAR1 plays a role in Coxsackievirus B3 infection by enhancing toll‐like receptor 3‐dependent interferon‐ expression in cardiac fibroblasts. We investigated the role of PAR1 in a mouse model of influenza A virus (IAV) infection. We used mice with either a global deficiency of PAR1, cell type‐specific deficiencies of PAR1, or mutation of PAR1 at the R41 or R46 cleavage sites. PAR1‐deficient mice had increased CXCL1 expression in the lung, increased neutrophil recruitment, increased protein levels in the bronchoalveolar lavage fluid, and increased mortality after IAV infection compared with control mice infected with IAV. Results from mice with cell type‐specific deletion of PAR1 indicated that PAR1 expression by hematopoietic cells suppressed CXCL1 expression, whereas PAR1 expression by endothelial cells enhanced CXCL1 expression in response to IAV infection. PAR1 activation also enhanced polyinosinic:polycytodylic acid induction of interleukin‐8 in a human endothelial cell line. Mutation of the R46 cleavage site of PAR1 was associated with increased CXCL1 expression in the lung in response to IAV infection, which suggested that R46 signaling suppresses CXCL1 expression. These results indicate that PAR1 expression by different cell types and activation by different proteases modulates the immune response during IAV infection.
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