Regulation of RIP3 by the transcription factor Sp1 and the epigenetic regulator UHRF1 modulates cancer cell necroptosis.
Regulation of RIP3 by the transcription factor Sp1 and the epigenetic regulator UHRF1 modulates cancer cell necroptosis.
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转录因子 Sp1 和表观遗传调节因子 UHRF1 对 RIP3 的调节可调节癌细胞坏死性凋亡
DOI：
10.1038/cddis.2017.483
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发表时间：
2017-10-05
影响因子：
9
通讯作者：
He S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang C;Li J;Yu L;Zhang Z;Xu F;Jiang L;Zhou X;He S
受体相互作用激酶-3（RIP 3）是坏死性凋亡的关键调节因子。已经表明，由于基因组甲基化，RIP 3的表达在大多数癌细胞和组织中沉默。然而，控制癌细胞中RIP 3表达的调控机制尚未完全阐明。在这里，我们报告说，Sp1，一个很好的特点锌指转录因子，直接调节RIP 3在癌细胞中的表达。内源性Sp1的敲低显著降低Rip 3的转录，从而进一步抑制坏死性凋亡。Sp1的重新表达恢复了坏死性下垂反应。此外，在RIP 3缺失的癌细胞中敲低表观遗传调节因子UHRF 1（泛素样，含有PHD和RING指结构域1）可降低RIP 3启动子的甲基化水平。这种作用足以触发RIP 3在RIP 3缺失癌细胞中的表达。UHRF 1 RNAi诱导RIP 3的表达依赖于Sp1的存在。值得注意的是，RIP 3在RIP 3缺失癌细胞中的异位表达导致小鼠肿瘤生长的减少。因此，我们的研究结果提供了深入了解RIP 3在癌细胞中的表达控制，并表明RIP 3对肿瘤发生的抑制作用。
Receptor-interacting kinase-3 (RIP3) is a key regulator of necroptosis. It has been shown that the expression of RIP3 is silenced in most cancer cells and tissues due to genomic methylation. However, the regulatory mechanisms controlling RIP3 expression in cancer cells have not been fully elucidated. Here, we report that Sp1, a well-characterized zinc-finger transcription factor, directly regulates RIP3 expression in cancer cells. Knockdown of endogenous Sp1 significantly decreases the transcription of Rip3, thereby further inhibiting necroptosis. The re-expression of Sp1 restores the necroptotic response. In addition, knockdown of epigenetic regulator UHRF1 (ubiquitin-like, containing PHD and RING finger domains 1) in RIP3-null cancer cells reduces the methylation level of the Rip3 promoter. This effect is sufficient to trigger the expression of RIP3 in RIP3-null cancer cells. The induced expression of RIP3 by UHRF1 RNAi depends on the presence of Sp1. Remarkably, the ectopic expression of RIP3 in RIP3-null cancer cells results in a decrease in tumor growth in mice. Therefore, our findings offer insights into RIP3 expression control in cancer cells and suggest an inhibitory effect of RIP3 on tumorigenesis.
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