Including receptor flexibility and induced fit effects into the design of MMP-2 inhibitors.
Including receptor flexibility and induced fit effects into the design of MMP-2 inhibitors.
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DOI：
10.1002/jmr.989
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发表时间：
2010-03
影响因子：
2.7
通讯作者：
McCammon, J. Andrew
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Durrant, Jacob D.;de Oliveira, Cesar Augusto F.;McCammon, J. Andrew
基质金属蛋白酶(MMPs)是一类正常组织重塑所必需的柔性蛋白。MMPs的过度表达与多种病理生理过程有关，包括血管疾病、多发性硬化症、阿尔茨海默病和癌症。几乎所有的基质金属蛋白酶抑制剂在临床试验中都失败了，部分原因是缺乏特异性。由于基质金属蛋白酶-2结合口袋的高度动态分子运动，对基质金属蛋白酶抑制剂的合理药物设计一直是非常具有挑战性的。为了应对这些挑战，在当前的研究中，我们将计算机对接与分子动力学(MD)模拟相结合，以便将受体灵活性和诱导匹配效应纳入药物设计过程。我们的策略确定了预测靶向多个基质金属蛋白酶-2结合口袋的分子片段。
Matrix metalloproteinases (MMPs) comprise a class of flexible proteins required for normal tissue remodeling. Overexpression of MMPs is associated with a wide range of pathophysiological processes, including vascular disease, multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, and cancer. Nearly all MMP inhibitors have failed in clinical trials, in part due to lack of specificity. Due to the highly dynamic molecular motions of the MMP-2 binding pockets, the rational drug design of MMP inhibitors has been very challenging. To address these challenges, in the current study we combine computer docking with molecular dynamics (MD) simulations in order to incorporate receptor-flexibility and induced-fit effects into the drug-design process. Our strategy identifies molecular fragments predicted to target multiple MMP-2 binding pockets.
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