Tetrahydrobiopterin paradoxically mediates cardiac oxidative stress and mitigates ethanol-evoked cardiac dysfunction in conscious female rats.
Tetrahydrobiopterin paradoxically mediates cardiac oxidative stress and mitigates ethanol-evoked cardiac dysfunction in conscious female rats.
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四氢无生蛋白矛盾地介导心脏氧化应激，并减轻有意识的雌性大鼠乙醇诱发的心脏功能障碍。
DOI：
10.1016/j.ejphar.2021.174406
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发表时间：
2021-10-15
影响因子：
5
通讯作者：
Abdel-Rahman AA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yao F;Abdel-Rahman AA
四氢生物蝶呤（BH4）是一氧化氮合酶（NOS）的辅助因子，被活性氧（ROS）氧化，导致NOS解偶联并产生超氧化物而不是NO。此外，氧化应激在发情前雌性大鼠的心功能障碍中起主要作用，急性乙醇给药可降低脑BH4水平。因此，我们通过提高BH4水平或抑制BH4在发情前雌性大鼠体内的作用，发现了BH4在乙醇诱发心功能障碍中的未知作用。急性乙醇（1.5 g/kg，静脉注射，30min）引起心肌功能障碍（dP/dtmax和LVDP降低）和低血压，同时心肌(i) NO、ROS和丙二醛（MDA）水平升高，（ii）过氧化氢酶、ALDH2和NADPH氧化酶（Nox）活性升高，（iii） eNOS、nNOS磷酸化升高。此外，乙醇抑制心肌精氨酸酶和超氧化物歧化酶（SOD）活性，增强eNOS解偶联。虽然乙醇对心脏BH4水平没有影响，但补充BH4 （19 mg/kg，静脉注射）引起心脏氧化应激，但减轻了乙醇引起的心功能障碍/低血压和大多数不良分子反应。同样重要的是，BH4抑制剂DAHP （1 g/kg, i.p）加重了乙醇引起的不良分子和心血管效应。我们的药理学研究支持NOS辅助因子BH4对乙醇诱发的雌性大鼠心功能障碍和低血压的保护作用。
Oxidation of tetrahydrobiopterin (BH4), a cofactor of nitric oxide synthase (NOS), by reactive oxidative species (ROS), leads to NOS uncoupling and superoxide production instead of NO. Further, oxidative stress plays a major role in ethanol-evoked cardiac dysfunction in proestrus female rats, and acute ethanol administration reduces brain BH4 level. Therefore, we discerned the unknown role of BH4 in ethanol-evoked cardiac dysfunction by pharmacologically increasing BH4 levels or inhibiting its effect in proestrus female rats. Acute ethanol (1.5 g/kg, i.v, 30 min) caused myocardial dysfunction (lowered dP/dtmax and LVDP) and hypotension, along with increases in myocardial: (i) levels of NO, ROS and malondialdehyde (MDA), (ii) activities of catalase, ALDH2 and NADPH oxidase (Nox), and (iii) phosphorylation of eNOS, nNOS. Further, ethanol suppressed myocardial arginase and superoxide dismutase (SOD) activities and enhanced eNOS uncoupling. While ethanol had no effect on cardiac BH4 levels, BH4 (19 mg/kg, i.v) supplementation paradoxically caused cardiac oxidative stress, but mitigated the cardiac dysfunction/hypotension and most of the adverse molecular responses caused by ethanol. Equally important, the BH4 inhibitor DAHP (1 g/kg, i.p) exacerbated the adverse molecular and cardiovascular effects caused by ethanol. Our pharmacological studies support a protective role for the NOS co-factor BH4 against ethanol-evoked cardiac dysfunction and hypotension in female rats.
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