How GPCR Phosphorylation Patterns Orchestrate Arrestin-Mediated Signaling.
How GPCR Phosphorylation Patterns Orchestrate Arrestin-Mediated Signaling.
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DOI：
10.1016/j.cell.2020.11.014
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发表时间：
2020-12-23
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Dror RO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Latorraca NR;Masureel M;Hollingsworth SA;Heydenreich FM;Suomivuori CM;Brinton C;Townshend RJL;Bouvier M;Kobilka BK;Dror RO
抑制蛋白与磷酸化G蛋白偶联受体（GPCR）的结合控制细胞信号传导的许多方面。对于给定的GPCR，磷酸盐的数量和排列可能会有很大变化，并且不同的磷酸化模式触发不同的抑制蛋白介导的效应。在这里，我们确定GPCR磷酸化如何影响arrestin行为，通过使用原子级模拟和定点光谱揭示磷酸化模式对arrestin结合和构象的影响。我们发现，有利于结合的模式不同于那些有利于激活相关的构象变化。结合和构象更多地依赖于磷酸盐的排列，而不是它们的总数，在不同位置的磷酸化有时会产生相反的效果。磷酸化模式选择性地有利于各种各样的抑制蛋白构象，不同地影响抑制蛋白的网站涉及支架不同的信号蛋白。我们还揭示了这些现象的分子机制。我们的工作揭示了长期存在的“条形码”假说的结构基础，并对功能选择性GPCR靶向药物的设计具有重要意义。
Binding of arrestin to phosphorylated G-protein-coupled receptors (GPCRs) controls many aspects of cell signaling. The number and arrangement of phosphates may vary substantially for a given GPCR, and different phosphorylation patterns trigger different arrestin-mediated effects. Here, we determine how GPCR phosphorylation influences arrestin behavior by using atomic-level simulations and site-directed spectroscopy to reveal the effects of phosphorylation patterns on arrestin binding and conformation. We find that patterns favoring binding differ from those favoring activation-associated conformational change. Both binding and conformation depend more on arrangement of phosphates than on their total number, with phosphorylation at different positions sometimes exerting opposite effects. Phosphorylation patterns selectively favor a wide variety of arrestin conformations, differently affecting arrestin sites implicated in scaffolding distinct signaling proteins. We also reveal molecular mechanisms of these phenomena. Our work reveals the structural basis for the longstanding ‘barcode’ hypothesis and has important implications for design of functionally selective GPCR-targeted drugs.
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DOI：
10.1073/pnas.84.24.8879
发表时间：
1987-12-01
影响因子：
11.1
作者：
BENOVIC, JL;KUHN, H;LEFKOWITZ, RJ
通讯作者：
LEFKOWITZ, RJ
影响因子：
2.9
作者：
Jacobson, MP;Pincus, DL;Friesner, RA
通讯作者：
Friesner, RA
影响因子：
64.8
作者：
Eichel K;Jullié D;Barsi-Rhyne B;Latorraca NR;Masureel M;Sibarita JB;Dror RO;von Zastrow M
通讯作者：
von Zastrow M
影响因子：
5.5
作者：
Best, Robert B.;Zhu, Xiao;Shim, Jihyun;Lopes, Pedro E. M.;Mittal, Jeetain;Feig, Michael;MacKerell, Alexander D., Jr.
通讯作者：
MacKerell, Alexander D., Jr.
影响因子：
16.6
作者：
Beautrait A;Paradis JS;Zimmerman B;Giubilaro J;Nikolajev L;Armando S;Kobayashi H;Yamani L;Namkung Y;Heydenreich FM;Khoury E;Audet M;Roux PP;Veprintsev DB;Laporte SA;Bouvier M
通讯作者：
Bouvier M