Treatment of motoneuron degeneration by intracerebroventricular delivery of VEGF in a rat model of ALS
Treatment of motoneuron degeneration by intracerebroventricular delivery of VEGF in a rat model of ALS
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DOI：
10.1038/nn1360
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发表时间：
2005-01-01
影响因子：
25
通讯作者：
Carmeliet, P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Storkebaum, E;Lambrechts, D;Carmeliet, P
到目前为止，神经营养素治疗未能延长肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的生存时间，ALS是一种不可治愈的运动神经元退行性疾病。在这里，我们显示脑室内(I.C.V.)在肌萎缩侧索硬化症(ALS)SOD1(G93A)大鼠模型中，注射重组血管内皮生长因子(VEGF)可将瘫痪发作时间推迟17d，改善运动能力，延长生存时间22d，在ALS动物模型中，通过注射蛋白质获得的效果最大。通过保护颈部运动神经元，I.C.V.对于前肢起病的最严重形式的ALS大鼠，血管内皮生长因子的传递尤其有效。在体内，血管内皮生长因子对运动神经元具有直接的神经保护作用，因为表达血管内皮生长因子受体的转基因可以延长SOD1(G93A)小鼠的存活时间。静脉注射。在SOD1(G93A)大鼠中，血管内皮生长因子是顺向运输的，并保留了神经肌肉连接。我们在临床前ALS啮齿动物模型中的发现可能对神经退行性疾病的治疗具有指导意义。
Neurotrophin treatment has so far failed to prolong the survival of individuals affected with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), an incurable motoneuron degenerative disorder. Here we show that intracerebroventricular (i.c.v.) delivery of recombinant vascular endothelial growth factor (Vegf) in a SOD1(G93A) rat model of ALS delays onset of paralysis by 17 d, improves motor performance and prolongs survival by 22 d, representing the largest effects in animal models of ALS achieved by protein delivery. By protecting cervical motoneurons, i.c.v. delivery of Vegf is particularly effective in rats with the most severe form of ALS with forelimb onset. Vegf has direct neuroprotective effects on motoneurons in vivo, because neuronal expression of a transgene expressing the Vegf receptor prolongs the survival of SOD1(G93A) mice. On i.c.v. delivery, Vegf is anterogradely transported and preserves neuromuscular junctions in SOD1(G93A) rats. Our findings in preclinical rodent models of ALS may have implications for treatment of neurodegenerative disease in general.