A complex of C9ORF72 and p62 uses arginine methylation to eliminate stress granules by autophagy.
A complex of C9ORF72 and p62 uses arginine methylation to eliminate stress granules by autophagy.
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C9ORF72和P62的复合物使用精氨酸甲基化来消除自噬的应激颗粒。
DOI：
10.1038/s41467-018-05273-7
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发表时间：
2018-07-18
影响因子：
16.6
通讯作者：
Gibbings D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chitiprolu M;Jagow C;Tremblay V;Bondy-Chorney E;Paris G;Savard A;Palidwor G;Barry FA;Zinman L;Keith J;Rogaeva E;Robertson J;Lavallée-Adam M;Woulfe J;Couture JF;Côté J;Gibbings D
引起肌萎缩侧索硬化症（ALS）的蛋白质如FUS中的突变导致应激颗粒的异常形成，而其他蛋白质中的ALS连锁突变阻碍应激颗粒的消除。ALS的主要原因C9ORF72的重复扩增降低了C9ORF72水平，但这如何影响应激颗粒尚不确定。在这里，我们证明了C9ORF72与自噬受体p62相关，并通过自噬控制应激颗粒的消除。这需要p62通过Tudor蛋白SMN与在丝氨酸上对称甲基化的蛋白质（包括FUS）缔合。缺乏p62的小鼠积累了精氨酸甲基化蛋白和FUS依赖性剪接的改变。具有C9ORF72重复扩增的患者积累与p62共定位的对称精氨酸二甲基化蛋白。这表明C9ORF72启动ALS连接蛋白（C9ORF72，p62，SMN，FUS）的级联反应，以识别应激颗粒，通过自噬降解，并且在ALS患者中可观察到该过程中缺陷的标志。许多肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关突变导致应激颗粒的积累，大多数ALS病例是由C9ORF72的重复扩增引起的。在这里，作者表明，C9ORF72和自噬受体p62相互作用，与蛋白质如FUS对称二甲基化的蛋白质结合，通过自噬消除应激颗粒。
Mutations in proteins like FUS which cause Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) result in the aberrant formation of stress granules while ALS-linked mutations in other proteins impede elimination of stress granules. Repeat expansions in C9ORF72, the major cause of ALS, reduce C9ORF72 levels but how this impacts stress granules is uncertain. Here, we demonstrate that C9ORF72 associates with the autophagy receptor p62 and controls elimination of stress granules by autophagy. This requires p62 to associate via the Tudor protein SMN with proteins, including FUS, that are symmetrically methylated on arginines. Mice lacking p62 accumulate arginine-methylated proteins and alterations in FUS-dependent splicing. Patients with C9ORF72 repeat expansions accumulate symmetric arginine dimethylated proteins which co-localize with p62. This suggests that C9ORF72 initiates a cascade of ALS-linked proteins (C9ORF72, p62, SMN, FUS) to recognize stress granules for degradation by autophagy and hallmarks of a defect in this process are observable in ALS patients. Many Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)-linked mutations cause accumulation of stress granules, and most ALS cases are caused by repeat expansions in C9ORF72. Here the authors show that C9ORF72 and the autophagy receptor p62 interact to associate with proteins symmetrically dimethylated on arginines such as FUS, to eliminate stress granules by autophagy.
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影响因子：
3.9
作者：
Abel, Olubunmi;Powell, John F.;Al-Chalabi, Ammar
通讯作者：
Al-Chalabi, Ammar
DOI：
10.1093/brain/awu120
发表时间：
2014-07
期刊：
Brain : a journal of neurology
影响因子：
--
作者：
Cooper-Knock J;Walsh MJ;Higginbottom A;Robin Highley J;Dickman MJ;Edbauer D;Ince PG;Wharton SB;Wilson SA;Kirby J;Hautbergue GM;Shaw PJ
通讯作者：
Shaw PJ
影响因子：
64.5
作者：
Buchan, J. Ross;Kolaitis, Regina-Maria;Parker, Roy
通讯作者：
Parker, Roy
影响因子：
4
作者：
Deosaran, Elizabeth;Larsen, Kenneth B.;Kim, Peter K.
通讯作者：
Kim, Peter K.
影响因子：
4.8
作者：
Côté, J;Richard, S
通讯作者：
Richard, S