Structural insights into p300 regulation and acetylation-dependent genome organisation.
Structural insights into p300 regulation and acetylation-dependent genome organisation.
复制标题
对P300调节和乙酰化依赖性基因组组织的结构见解。
DOI：
10.1038/s41467-022-35375-2
复制
发表时间：
2022-12-15
影响因子：
16.6
通讯作者：
Panne, Daniel
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ibrahim, Ziad;Wang, Tao;Destaing, Olivier;Salvi, Nicola;Hoghoughi, Naghmeh;Chabert, Clovis;Rusu, Alexandra;Gao, Jinjun;Feletto, Leonardo;Reynoird, Nicolas;Schalch, Thomas;Zhao, Yingming;Blackledge, Martin;Khochbin, Saadi;Panne, Daniel
组蛋白修饰由染色质修饰酶沉积，并由识别修饰状态的蛋白质读出。BRD 4-NUT是乙酰赖氨酸阅读器BRD 4的致癌融合蛋白，其结合乙酰化酶p300并能够形成长距离染色体内和染色体间相互作用。我们在这里研究如何乙酰化阅读和写使这种相互作用的形成。我们发现，NUT含有一个酸性转录激活结构域，结合到TAZ 2结构域的p300。我们使用NMR研究复合物的结构，发现TAZ 2结构域对p300具有自抑制作用。NUT-TAZ 2相互作用或癌症中发现的突变会干扰TAZ 2的自身抑制，从而变构激活p300。p300活化导致自组织的乙酰化依赖性前馈反应，其能够通过溴结构域多价乙酰基-赖氨酸结合进行长程相互作用。我们讨论了染色质组织，基因调控和失调疾病的影响。在这里，作者使用结构分析表明，在致癌基因BRD 4-NUT中的一个内在无序的转录激活结构域结合并激活p300。这反过来又驱动形成更高阶的乙酰化依赖性染色质凝聚物。
Histone modifications are deposited by chromatin modifying enzymes and read out by proteins that recognize the modified state. BRD4-NUT is an oncogenic fusion protein of the acetyl lysine reader BRD4 that binds to the acetylase p300 and enables formation of long-range intra- and interchromosomal interactions. We here examine how acetylation reading and writing enable formation of such interactions. We show that NUT contains an acidic transcriptional activation domain that binds to the TAZ2 domain of p300. We use NMR to investigate the structure of the complex and found that the TAZ2 domain has an autoinhibitory role for p300. NUT-TAZ2 interaction or mutations found in cancer that interfere with autoinhibition by TAZ2 allosterically activate p300. p300 activation results in a self-organizing, acetylation-dependent feed-forward reaction that enables long-range interactions by bromodomain multivalent acetyl-lysine binding. We discuss the implications for chromatin organisation, gene regulation and dysregulation in disease. Here the authors use structural analyses to show that an intrinsically disordered transcription activation domain in the oncogene BRD4-NUT binds to and activates p300. This in-turn drives formation of higher-order, acetylation-dependent chromatin condensates.
登录
查看更多内容
相位分离驱动异常的染色质循环和癌症发展。
影响因子：
64.8
作者：
Ahn JH;Davis ES;Daugird TA;Zhao S;Quiroga IY;Uryu H;Li J;Storey AJ;Tsai YH;Keeley DP;Mackintosh SG;Edmondson RD;Byrum SD;Cai L;Tackett AJ;Zheng D;Legant WR;Phanstiel DH;Wang GG
通讯作者：
Wang GG
影响因子：
10.5
作者：
Alekseyenko AA;Walsh EM;Wang X;Grayson AR;Hsi PT;Kharchenko PV;Kuroda MI;French CA
通讯作者：
French CA
影响因子：
64.8
作者：
Cabianca, Daphne S.;Munoz-Jimenez, Celia;Gasser, Susan M.
通讯作者：
Gasser, Susan M.
影响因子：
64.5
作者：
Basu, Shaon;Mackowiak, Sebastian D.;Hnisz, Denes
通讯作者：
Hnisz, Denes
影响因子：
64.5
作者：
Ahmad, K;Henikoff, S
通讯作者：
Henikoff, S