Deciphering the transcriptional complex critical for RhoA gene expression and cancer metastasis.
Deciphering the transcriptional complex critical for RhoA gene expression and cancer metastasis.
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DOI：
10.1038/ncb2047
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发表时间：
2010-05
影响因子：
21.3
通讯作者：
Lin, Hui-Kuan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chan, Chia-Hsin;Lee, Szu-Wei;Li, Chien-Feng;Wang, Jing;Yang, Wei-Lei;Wu, Ching-Yuan;Wu, Juan;Nakayama, Keiichi I.;Kang, Hong-Yo;Huang, Hsuan-Ying;Hung, Mien-Chie;Pandolfi, Pier Paolo;Lin, Hui-Kuan
RhoA GT3在许多生物学功能中起着至关重要的作用，并与癌症转移有关。然而，对RhoA转录的分子机制的理解仍然非常有限。在这里，我们表明，RhoA的转录是由Myc/Skp 2/Miz 1/p300转录复合物。Skp 2与Myc合作，通过独立于SCF-Skp 2 E3连接酶活性将Miz 1和p300募集到RhoA启动子来诱导RhoA转录。这种复合物的缺乏导致RhoA表达、细胞迁移、侵袭和乳腺癌转移的损伤，重现了RhoA敲低中观察到的表型，并且RhoA恢复挽救了细胞侵袭中的缺陷。引人注目的是，在转移性人类癌症中发现了Myc/Skp 2/Miz 1复合物的过表达，并且与RhoA表达相关。我们的研究提供了深入了解致癌Skp 2和Myc如何协调诱导RhoA转录，并建立了一个新的SCF-Skp 2 E3连接酶独立的功能，致癌Skp 2的转录和癌症转移。
RhoA GTPase plays a crucial role in numerous biological functions and is linked to cancer metastasis. However, the understanding of the molecular mechanism responsible for RhoA transcription is still very limited. Here we show that RhoA transcription is orchestrated by the Myc/Skp2/Miz1/p300 transcription complex. Skp2 cooperates with Myc to induce RhoA transcription by recruiting Miz1 and p300 to the RhoA promoter independently of SCF-Skp2 E3 ligase activity. Deficiency of this complex results in impairment in RhoA expression, cell migration, invasion, and breast cancer metastasis, recapitulating the phenotypes observed in RhoA knockdown, and RhoA restoration rescues the defect in cell invasion. Strikingly, the overexpression of Myc/Skp2/Miz1 complex is found in metastatic human cancers and correlated with RhoA expression. Our study provides great insight into how oncogenic Skp2 and Myc coordinate to induce RhoA transcription and establishes a novel SCF-Skp2 E3 ligase-independent function for oncogenic Skp2 in transcription and cancer metastasis.
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