GTP-Dependent K-Ras Dimerization.
GTP-Dependent K-Ras Dimerization.
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DOI：
10.1016/j.str.2015.04.019
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发表时间：
2015-07-07
期刊：
影响因子：
5.7
通讯作者：
Nussinov, Ruth
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Muratcioglu, Serena;Chavan, Tanmay S.;Freed, Benjamin C.;Jang, Hyunbum;Khavrutskii, Lyuba;Freed, R. Natasha;Dyba, Marzena A.;Stefanisko, Karen;Tarasov, Sergey G.;Gursoy, Attila;Keskin, Ozlem;Tarasova, Nadya I.;Gaponenko, Vadim;Nussinov, Ruth
Ras蛋白募集并激活包括Raf在内的效应分子，这些效应分子传递由受体引发的信号。单体Ras能够结合Raf；然而，Raf的激活需要其二聚化。一直有人怀疑二聚体Ras可能促进Raf的二聚化和激活。在此我们表明，K - Ras4B（K - Ras异构体的一种高度致癌的剪接变体）的结合GTP的催化结构域形成稳定的同源二聚体。我们观察到两个主要的二聚体界面。第一个，大量存在的β - 折叠二聚体界面位于Switch I和效应分子结合区域，与Raf、PI3K、RalGDS以及其他效应分子的结合表面重叠。这个界面必然会对这些效应分子产生抑制作用。第二个，螺旋界面也与一些效应分子的结合位点重叠。这个界面可能促进Raf的激活。我们的数据揭示了Ras的自组装如何调节效应分子的结合和活性，并表明通过药物破坏螺旋二聚体界面可能减弱癌症中Raf的信号传导。
Ras proteins recruit and activate effectors, including Raf, that transmit receptor-initiated signals. Monomeric Ras can bind Raf; however, activation of Raf requires its dimerization. It has been suspected that dimeric Ras may promote dimerization and activation of Raf. Here we show that the GTP-bound catalytic domain of K-Ras4B, a highly oncogenic splice variant of the K-Ras isoform, forms stable homodimers. We observe two major dimer interfaces. The first, highly populated β-sheet dimer interface is at the Switch I and effector binding regions, overlapping Raf’s, PI3K’s, RalGDS’ and additional effectors’ binding surfaces. This interface has to be inhibitory to such effectors. The second, helical interface also overlaps some effectors’ binding sites. This interface may promote Raf‘s activation. Our data reveal how Ras self-association can regulate effector binding and activity, and suggest that disruption of the helical dimer interface by drugs may abate Raf’s signaling in cancer.
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影响因子：
4.8
作者：
Inouye, K;Mizutani, S;Kaziro, Y
通讯作者：
Kaziro, Y
赖氨酸的还原性αC-甲基化的应用以增强常规NMR方法的敏感性。
DOI：
10.3390/molecules18067103
发表时间：
2013-06-18
期刊：
Molecules (Basel, Switzerland)
影响因子：
--
作者：
Chavan TS;Abraham S;Gaponenko V
通讯作者：
Gaponenko V
影响因子：
8
作者：
Keskin, O;Tsai, CJ;Nussinov, R
通讯作者：
Nussinov, R
影响因子：
64.8
作者：
Brennan, Damian F.;Dar, Arvin C.;Barford, David
通讯作者：
Barford, David
DOI：
10.1073/pnas.1318188110
发表时间：
2013-11-12
影响因子：
11.1
作者：
Nan, Xiaolin;Collisson, Eric A.;Chu, Steven
通讯作者：
Chu, Steven