A novel telomerase activator suppresses lung damage in a murine model of idiopathic pulmonary fibrosis.
A novel telomerase activator suppresses lung damage in a murine model of idiopathic pulmonary fibrosis.
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一种新型的端粒酶激活剂在特发性肺纤维化的鼠模型中抑制肺损伤。
DOI：
10.1371/journal.pone.0058423
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Allsopp R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Le Saux CJ;Davy P;Brampton C;Ahuja SS;Fauce S;Shivshankar P;Nguyen H;Ramaseshan M;Tressler R;Pirot Z;Harley CB;Allsopp R
与端粒功能障碍相关的疾病（包括艾滋病、再生障碍性贫血和肺纤维化）的出现增强了人们对端粒酶激活剂的兴趣。我们报告了一种新的小分子激活剂 GRN510 的鉴定，该激活剂具有离体和体内活性。使用新型小鼠模型，我们测试了 GRN510 在 mTERT 杂合小鼠中限制博来霉素诱导的纤维化的潜力。用 10 mg/kg/天的 GRN510 治疗，在离体造血祖细胞和体内骨髓和肺组织中分别激活端粒酶 2-4 倍。通过与 Imetelstat (GRN163L)（一种有效的端粒酶抑制剂）联合治疗来对抗端粒酶激活。在博来霉素诱导的纤维化模型中，GRN510 治疗通过依赖于端粒酶激活的机制抑制了纤维化的发展和肺部衰老细胞的积累。用 GRN510 离体处理小气道上皮细胞 (SAEC) 或肺成纤维细胞，发现仅在 SAEC 中具有端粒酶激活和复制寿命促进作用，这表明 GRN510 对诱导肺纤维化的保护作用的机制涉及特定类型的肺细胞。总之，这些结果支持在治疗特发性肺纤维化的疗法中使用端粒酶小分子激活剂。
The emergence of diseases associated with telomere dysfunction, including AIDS, aplastic anemia and pulmonary fibrosis, has bolstered interest in telomerase activators. We report identification of a new small molecule activator, GRN510, with activity ex vivo and in vivo. Using a novel mouse model, we tested the potential of GRN510 to limit fibrosis induced by bleomycin in mTERT heterozygous mice. Treatment with GRN510 at 10 mg/kg/day activated telomerase 2–4 fold both in hematopoietic progenitors ex vivo and in bone marrow and lung tissue in vivo, respectively. Telomerase activation was countered by co-treatment with Imetelstat (GRN163L), a potent telomerase inhibitor. In this model of bleomycin-induced fibrosis, treatment with GRN510 suppressed the development of fibrosis and accumulation of senescent cells in the lung via a mechanism dependent upon telomerase activation. Treatment of small airway epithelial cells (SAEC) or lung fibroblasts ex vivo with GRN510 revealed telomerase activating and replicative lifespan promoting effects only in the SAEC, suggesting that the mechanism accounting for the protective effects of GRN510 against induced lung fibrosis involves specific types of lung cells. Together, these results support the use of small molecule activators of telomerase in therapies to treat idiopathic pulmonary fibrosis.
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DOI：
10.1016/0921-8734(91)90018-7
发表时间：
1991-03-01
期刊：
MUTATION RESEARCH
影响因子：
--
作者：
HARLEY, CB
通讯作者：
HARLEY, CB
DOI：
10.1152/ajplung.00089.2004
发表时间：
2005-01-01
影响因子：
4.9
作者：
Fust, A;LeBellego, F;Ludwig, MS
通讯作者：
Ludwig, MS
DOI：
10.1165/ajrcmb.26.5.4668
发表时间：
2002-05-01
影响因子：
6.4
作者：
Liu, TJ;Nozaki, Y;Phan, SH
通讯作者：
Phan, SH
影响因子：
24.3
作者：
Fridlender, Z. G.;Cohen, P. Y.;Breuer, R.
通讯作者：
Breuer, R.
DOI：
10.1165/rcmb.2005-0252oc
发表时间：
2006-05-01
影响因子：
6.4
作者：
Liu, T;Hu, B;Phan, SH
通讯作者：
Phan, SH