The structure-function relationship of oncogenic LMTK3.
The structure-function relationship of oncogenic LMTK3.
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DOI：
10.1126/sciadv.abc3099
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发表时间：
2020-11
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Giamas G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ditsiou A;Cilibrasi C;Simigdala N;Papakyriakou A;Milton-Harris L;Vella V;Nettleship JE;Lo JH;Soni S;Smbatyan G;Ntavelou P;Gagliano T;Iachini MC;Khurshid S;Simon T;Zhou L;Hassell-Hart S;Carter P;Pearl LH;Owen RL;Owens RJ;Roe SM;Chayen NE;Lenz HJ;Spencer J;Prodromou C;Klinakis A;Stebbing J;Giamas G
致癌LMTK 3的结构决定了其作用和功能，从而允许药物抑制作为一种新的治疗策略。阐明由狐猴酪氨酸激酶3（LMTK 3）驱动的信号传导可能有助于药物开发。在此，我们将LMTK 3激酶结构域的晶体结构解析至2.1 nm分辨率，确定其共有基序和磷酸化蛋白质组，揭示LMTK 3在体外和体内的底物。通过高通量均相时间分辨荧光筛选，结合生物化学，细胞和生物物理测定，我们确定了一种有效的LMTK 3小分子抑制剂（C28）。功能和机制研究表明，LMTK 3是热休克蛋白90（HSP 90）客户蛋白，需要HSP 90的折叠和稳定性，而C28促进蛋白酶体介导的LMTK 3降解。LMTK 3的药理学抑制降低了NCI-60组中癌细胞系的增殖，伴随着乳腺癌细胞凋亡的增加，重现了LMTK 3基因沉默的作用。此外，LMTK 3抑制减少异种移植物和转基因乳腺癌小鼠模型的生长，而在有效剂量下不显示全身毒性。我们的数据加强了LMTK 3作为癌症治疗的药物靶点。
The structure of oncogenic LMTK3 determines its role and functions allowing drug inhibition as a new therapeutic strategy. Elucidating signaling driven by lemur tyrosine kinase 3 (LMTK3) could help drug development. Here, we solve the crystal structure of LMTK3 kinase domain to 2.1Å resolution, determine its consensus motif and phosphoproteome, unveiling in vitro and in vivo LMTK3 substrates. Via high-throughput homogeneous time-resolved fluorescence screen coupled with biochemical, cellular, and biophysical assays, we identify a potent LMTK3 small-molecule inhibitor (C28). Functional and mechanistic studies reveal LMTK3 is a heat shock protein 90 (HSP90) client protein, requiring HSP90 for folding and stability, while C28 promotes proteasome-mediated degradation of LMTK3. Pharmacologic inhibition of LMTK3 decreases proliferation of cancer cell lines in the NCI-60 panel, with a concomitant increase in apoptosis in breast cancer cells, recapitulating effects of LMTK3 gene silencing. Furthermore, LMTK3 inhibition reduces growth of xenograft and transgenic breast cancer mouse models without displaying systemic toxicity at effective doses. Our data reinforce LMTK3 as a druggable target for cancer therapy.
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影响因子：
16.6
作者：
Gundry C;Marco S;Rainero E;Miller B;Dornier E;Mitchell L;Caswell PT;Campbell AD;Hogeweg A;Sansom OJ;Morton JP;Norman JC
通讯作者：
Norman JC
影响因子：
8.8
作者：
Li Z;Zhou L;Prodromou C;Savic V;Pearl LH
通讯作者：
Pearl LH
影响因子：
3.8
作者：
Karkoulis, Panagiotis K.;Stravopodis, Dimitrios J.;Voutsinas, Gerassimos E.
通讯作者：
Voutsinas, Gerassimos E.
影响因子：
11.4
作者：
Hubbard, SR
通讯作者：
Hubbard, SR
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH