RING-finger protein 6 promotes colorectal tumorigenesis by transcriptionally activating SF3B2.
RING-finger protein 6 promotes colorectal tumorigenesis by transcriptionally activating SF3B2.
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RING-finger 蛋白 6 通过转录激活 SF3B2 促进结直肠肿瘤发生
DOI：
10.1038/s41388-021-01872-9
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发表时间：
2021-11
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Yu J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu H;Wong CC;Li W;Zhou Y;Li Y;Wang L;Liu L;Yu J
RNF 6是一种具有致癌潜力的环指蛋白。在这项研究中，我们建立了结肠特异性RNF 6转基因（tg）小鼠，并证明RNF 6过表达加速结直肠癌的发生相比，野生型同窝小鼠在化学诱导的结直肠癌（CRC）模型。为了了解RNF 6的转录活性是否是其致癌作用的基础，我们进行了整合染色质免疫沉淀（ChIP）测序和RNA测序分析，以确定剪接因子3b亚基2（SF 3B 2）作为RNF 6的潜在下游靶点。RNF 6与SF 3B 2启动子结合，并且RNF 6的过表达激活CRC细胞、原代CRC类器官和RNF 6 tg小鼠中的SF 3B 2表达。SF 3B 2敲除消除了RNF 6过表达的肿瘤促进作用，而SF 3B 2的再表达回避了RNF 6敲除细胞中的细胞生长和迁移/侵袭，表明SF 3B 2是CRC中RNF 6的功能性下游靶标。用SF 3 B2抑制剂与普拉地辛B靶向RNF 6-SF 3 B2轴，在体外和体内抑制了具有RNF 6过表达的CRC细胞的生长。此外，5-氟尿嘧啶（5-FU）与普拉地辛B联合应用在RNF 6高表达的CRC中发挥协同作用，导致异种移植模型中的肿瘤消退。这些发现表明，RNF 6的促肿瘤作用主要是通过上调SF 3B 2的转录来实现的，并且RNF 6-SF 3B 2轴是CRC治疗的有希望的靶点。
RNF6 is a RING finger protein with oncogenic potential. In this study, we established colon-specific RNF6 transgenic (tg) mice, and demonstrated that RNF6 overexpression accelerated colorectal carcinogenesis compared to wild-type littermates in a chemically induced colorectal cancer (CRC) model. To understand whether transcriptional activity of RNF6 underlies its oncogenic effect, we performed integrated chromatin immunoprecipitation (ChIP)-sequencing and RNA-sequencing analysis to identify splicing factor 3b subunit 2 (SF3B2) as a potential downstream target of RNF6. RNF6 binds to the SF3B2 promoter and the overexpression of RNF6 activates SF3B2 expression in CRC cells, primary CRC organoids, and RNF6 tg mice. SF3B2 knockout abrogated the tumor promoting effect of RNF6 overexpression, whereas the reexpression of SF3B2 recused cell growth and migration/invasion in RNF6 knockout cells, indicating that SF3B2 is a functional downstream target of RNF6 in CRC. Targeting of RNF6-SF3B2 axis with SF3B2 inhibitor with pladienolide B suppressed the growth of CRC cells with RNF6 overexpression in vitro and in vivo. Moreover, the combination of 5-fluorouracil (5-FU) plus pladienolide B exerted synergistic effects in CRC with high RNF6 expression, leading to tumor regression in xenograft models. These findings indicate that tumor promoting effect of RNF6 is achieved mainly via transcriptional upregulation of SF3B2, and that RNF6-SF3B2 axis is a promising target for CRC therapy.
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影响因子：
28.2
作者：
Rai K;Akdemir KC;Kwong LN;Fiziev P;Wu CJ;Keung EZ;Sharma S;Samant NS;Williams M;Axelrad JB;Shah A;Yang D;Grimm EA;Barton MC;Milton DR;Heffernan TP;Horner JW;Ekmekcioglu S;Lazar AJ;Ernst J;Chin L
通讯作者：
Chin L
DOI：
10.1073/pnas.0704652104
发表时间：
2007-11-20
影响因子：
11.1
作者：
Shen, Lanlan;Toyota, Minoru;Issa, Jean-Pierre J.
通讯作者：
Issa, Jean-Pierre J.
影响因子：
3.4
作者：
Hong, D. S.;Kurzrock, R.;LoRusso, P.
通讯作者：
LoRusso, P.
影响因子：
50.3
作者：
Xu K;Shimelis H;Linn DE;Jiang R;Yang X;Sun F;Guo Z;Chen H;Li W;Chen H;Kong X;Melamed J;Fang S;Xiao Z;Veenstra TD;Qiu Y
通讯作者：
Qiu Y
影响因子：
14.8
作者：
Kotake, Yoshihiko;Sagane, Koji;Mizui, Yoshiharu
通讯作者：
Mizui, Yoshiharu