Thermodynamic Characterization of Hydration Sites from Integral Equation-Derived Free Energy Densities: Application to Protein Binding Sites and Ligand Series
Thermodynamic Characterization of Hydration Sites from Integral Equation-Derived Free Energy Densities: Application to Protein Binding Sites and Ligand Series
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从积分方程导出的自由能密度对水合位点的热力学表征：在蛋白质结合位点和配体系列中的应用
DOI：
10.1021/acs.jcim.6b00765
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发表时间：
2017
影响因子：
5.6
通讯作者：
S. Kast
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
S. Güssregen;H. Matter;G. Hessler;E. Lionta;J. Heil;S. Kast
水分子在介导配体和蛋白质结合位点之间的相互作用中起着至关重要的作用。特定水分子的置换可以有利地调节蛋白质-配体复合物结合的自由能。在这里，水在蛋白质结合位点的相互作用的性质进行了研究，通过三维RISM（三维参考相互作用位点模型）积分方程理论，了解和利用水分子的局部热力学特征，通过排名其可能的位移在基于结构的设计。与基于分子动力学的方法不同，3D RISM理论允许使用相同详细水平的溶质-溶剂相互作用描述进行快速和无噪声的计算。在这里，我们相关的分子水实体，而不仅仅是网站密度最大值与当地的贡献，溶剂化自由能使用新的算法。不同的水分子和水化位点的研究在多个蛋白质配体的X-射线结构，即链霉亲和素，因子Xa，因子VIIa，基于3D RISM衍生的自由能密度场。我们的方法允许半定量评估是否一个给定的结构水分子可以潜在地有针对性地更换基于结构的设计。最后，PLS为基础的回归模型，从自由能密度领域内使用的三维定量构效关系的方法（CARMa -比较分析的三维RISM地图）被证明能够提取相关信息的结构-活性关系（SAR）的趋势的解释，证明了一系列的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
Water molecules play an essential role for mediating interactions between ligands and protein binding sites. Displacement of specific water molecules can favorably modulate the free energy of binding of protein-ligand complexes. Here, the nature of water interactions in protein binding sites is investigated by 3D RISM (three-dimensional reference interaction site model) integral equation theory to understand and exploit local thermodynamic features of water molecules by ranking their possible displacement in structure-based design. Unlike molecular dynamics-based approaches, 3D RISM theory allows for fast and noise-free calculations using the same detailed level of solute-solvent interaction description. Here we correlate molecular water entities instead of mere site density maxima with local contributions to the solvation free energy using novel algorithms. Distinct water molecules and hydration sites are investigated in multiple protein-ligand X-ray structures, namely streptavidin, factor Xa, and factor VIIa, based on 3D RISM-derived free energy density fields. Our approach allows the semiquantitative assessment of whether a given structural water molecule can potentially be targeted for replacement in structure-based design. Finally, PLS-based regression models from free energy density fields used within a 3D-QSAR approach (CARMa - comparative analysis of 3D RISM Maps) are shown to be able to extract relevant information for the interpretation of structure-activity relationship (SAR) trends, as demonstrated for a series of serine protease inhibitors.
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影响因子：
15
作者：
Abel, Robert;Young, Tom;Friesner, Richard A.
通讯作者：
Friesner, Richard A.
DOI：
10.1073/pnas.87.17.6659
发表时间：
1990-09-01
影响因子：
11.1
作者：
EVNIN, LB;VASQUEZ, JR;CRAIK, CS
通讯作者：
CRAIK, CS
影响因子：
3.4
作者：
Giambasu, George M.;Luchko, Tyler;Case, David A.
通讯作者：
Case, David A.
影响因子：
2.9
作者：
Wang, Junmei;Wang, Wei;Case, David A.
通讯作者：
Case, David A.
影响因子：
4.4
作者：
Joung, In Suk;Luchko, Tyler;Case, David A.
通讯作者：
Case, David A.