Discovery of Potent Tetrazole Free Fatty Acid Receptor 2 Antagonists.
Discovery of Potent Tetrazole Free Fatty Acid Receptor 2 Antagonists.
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发现有效的四唑游离脂肪酸受体2拮抗剂。
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.2c01935
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发表时间：
2023-05-11
影响因子：
7.3
通讯作者：
Ulven, Elisabeth Rexen
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Valentini, Alice;Schultz-Knudsen, Katrine;Hansen, Anders Hojgaard;Tsakoumagkou, Argyro;Jenkins, Laura;Christensen, Henriette B.;Manandhar, Asmita;Milligan, Graeme;Ulven, Trond;Ulven, Elisabeth Rexen
游离脂肪酸受体2 (FFA2)，也被称为GPR43，介导短链脂肪酸的作用，并作为治疗各种代谢和炎症性疾病的潜在靶点引起了人们的兴趣。在此，我们报告了对已建立的FFA2拮抗剂CATPB的羧酸基进行生物等等置换的结果，并对这些化合物进行了SAR研究，从而发现了第一个高效的FFA2拮抗剂，其中首选化合物TUG-2304 （16l）在cAMP和gtp - γ s检测中的IC50值均为3-4 nM，具有良好的物理化学和药代动力学性质。并能完全抑制丙酸盐诱导的中性粒细胞迁移和呼吸爆发。
The free fatty acid receptor 2 (FFA2), also known as GPR43, mediates effects of short-chain fatty acids and has attracted interest as a potential target for treatment of various metabolic and inflammatory diseases. Herein, we report the results from bioisosteric replacement of the carboxylic acid group of the established FFA2 antagonist CATPB and SAR investigations around these compounds, leading to the discovery of the first high-potency FFA2 antagonists, with the preferred compound TUG-2304 (16l) featuring IC50 values of 3–4 nM in both cAMP and GTPγS assays, favorable physicochemical and pharmacokinetic properties, and the ability to completely inhibit propionate-induced neutrophil migration and respiratory burst.
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影响因子：
--
作者：
Dey, Soumen;Sudalai, Arumugam
通讯作者：
Sudalai, Arumugam
影响因子：
7.3
作者：
Hansen, Anders Hojgaard;Sergeev, Eugenia;Ulven, Trond
通讯作者：
Ulven, Trond
影响因子：
4.8
作者：
Brown, AJ;Goldsworthy, SM;Dowell, SJ
通讯作者：
Dowell, SJ
影响因子：
16.6
作者：
Antunes, Krist Helen;Fachi, Jose Luis;Duarte de Souza, Ana Paula
通讯作者：
Duarte de Souza, Ana Paula
影响因子：
5.5
作者：
Frei R;Nordlohne J;Hüser U;Hild S;Schmidt J;Eitner F;Grundmann M
通讯作者：
Grundmann M